[發明專利]聯合遞送化療藥物和免疫檢查點抗體藥物的納米顆粒

有效

• 申請號: 202110396604.2
• 申請日: 2021-04-13
• 公開（公告）號: CN113116855B
• 公開（公告）日: 2022-05-03
• 發明（設計）人: 王均;廖雨琪;沈松;趙東坤;葉倩妮
• 申請（專利權）人: 華南理工大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/34;A61K47/59;A61K47/60;A61K47/69;A61K31/704;A61K39/395;A61P35/00;C08G81/00
• 代理公司: 廣州廣典知識產權代理事務所(普通合伙) 44365
• 代理人: 萬志香;庹玖玲

1.一種抗腫瘤的納米顆粒藥物，其特征在于，包括納米顆粒和免疫檢查點抗體藥物，所述納米顆粒為核殼結構，所述納米顆粒的核殼結構是由包括聚己內酯、聚乙二醇修飾的聚己內酯和聚己內酯-2-丙酸-3-甲基馬來酸酐修飾的樹枝狀聚酰胺-胺的原料自組裝而成；所述聚乙二醇修飾的聚己內酯占所述納米顆粒的質量百分比為20%~28%；

其中，所述納米顆粒的聚己內酯-2-丙酸-3-甲基馬來酸酐修飾的樹枝狀聚酰胺-胺的末端氨基能與免疫檢查點抗體藥物的Fc段共價連接；

所述納米顆粒的核內包載化療藥物；

所述免疫檢查點抗體藥物的Fc段與所述樹枝狀聚酰胺-胺類聚合物的末端氨基共價連接。

2.根據權利要求1所述的納米顆粒藥物，其特征在于，所述聚乙二醇的分子量為3000~8000。

3.根據權利要求2所述的納米顆粒藥物，其特征在于，所述聚已內酯的分子量為3500~8000。

4.根據權利要求1所述的納米顆粒藥物，其特征在于，以占納米顆粒中聚己內酯、聚乙二醇修飾的聚己內酯和聚己內酯-2-丙酸-3-甲基馬來酸酐修飾的樹枝狀聚酰胺-胺總質量的質量百分比計算，聚乙二醇修飾的聚己內酯的質量百分比25%。

5.根據權利要求1所述的納米顆粒藥物，其特征在于，以占納米顆粒中聚己內酯、聚乙二醇修飾的聚己內酯和聚己內酯-2-丙酸-3-甲基馬來酸酐修飾的樹枝狀聚酰胺-胺總質量的質量百分比計算，所述聚己內酯的質量百分比為30~40%。

6.根據權利要求1所述的納米顆粒藥物，其特征在于，所述聚乙二醇修飾的聚己內酯的制備包括以下步驟：將聚乙二醇與聚己內酯混合，加入異辛酸亞錫，反應，將所得聚合物溶解于二氯甲烷，再置于乙醚中沉淀，干燥。

7.根據權利要求1所述的納米顆粒藥物，其特征在于，所述聚己內酯-2-丙酸-3-甲基馬來酸酐修飾的樹枝狀聚酰胺-胺的制備包括以下步驟：將2-丙酸-3-甲基馬來酸酐溶于溶劑中，加入草酰氯、N,N-二甲基甲酰胺，反應得到酰氯化的2-丙酸-3-甲基馬來酸酐，再溶于有機溶劑中，加入羥基末端的聚己內酯均聚物，反應，反應產物置于乙醚中沉淀，干燥，得到聚己內酯-2-丙酸-3-甲基馬來酸酐共聚物；再將所得聚己內酯-2-丙酸-3-甲基馬來酸酐共聚物與樹枝狀聚酰胺-胺混合，溶劑存在下，發生開環反應，得到聚己內酯-2-丙酸-3-甲基馬來酸酐修飾的樹枝狀聚酰胺-胺。

8.根據權利要求1~7任一項所述的納米顆粒藥物，其特征在于，所述納米顆粒中的樹枝狀聚酰胺-胺為3代、4代和5代樹枝狀聚酰胺-胺中的至少一種。

9.根據權利要求1~7任一項所述的納米顆粒藥物，其特征在于，所述納米顆粒的粒徑范圍為50~250 nm。

10.根據權利要求1~7任一項所述的納米顆粒藥物，其特征在于，所述化療藥物為疏水性化療藥物。

11.根據權利要求1~7任一項所述的納米顆粒藥物，其特征在于，所述免疫檢查點抗體藥物為免疫檢查點阻斷抗體PD-L1單抗、CTLA-4單抗和PD-1單抗中的至少一種。

12.權利要求1所述的納米顆粒藥物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）將聚己內酯、聚乙二醇修飾的聚己內酯和聚己內酯-2-丙酸-3-甲基馬來酸酐修飾的樹枝狀聚酰胺-胺和化療藥物溶解在有機溶劑中，混合，離心，純化，得到內核包載化療藥物的納米顆粒；

（2）將免疫檢查點抗體藥物經氧化劑氧化，得到Fc段糖鏈含醛基的免疫檢查點抗體藥物；

（3）步驟（1）所得納米顆粒與步驟（2）所得Fc段糖鏈含醛基的免疫檢查點抗體藥物進行反應，再經還原劑還原，離心純化，得到所述納米顆粒藥物。