[發(fā)明專利]聯(lián)合遞送化療藥物和免疫檢查點抗體藥物的納米顆粒

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110396604.2
• 申請日: 2021-04-13
• 公開（公告）號: CN113116855B
• 公開（公告）日: 2022-05-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王均;廖雨琪;沈松;趙東坤;葉倩妮
• 申請（專利權(quán)）人: 華南理工大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/34;A61K47/59;A61K47/60;A61K47/69;A61K31/704;A61K39/395;A61P35/00;C08G81/00
• 代理公司: 廣州廣典知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 44365
• 代理人: 萬志香;庹玖玲

本發(fā)明涉及一種聯(lián)合遞送化療藥物和免疫檢查點抗體藥物的納米顆粒。本發(fā)明的納米顆粒為核殼結(jié)構(gòu)，所述核殼結(jié)構(gòu)是由包括高分子聚合物、聚醇修飾的高分子聚合物和酸響應基團修飾的高分子聚合物的原料自組裝而成；其中，所述納米顆粒的酸響應基團上修飾有樹枝狀聚酰胺?胺類聚合物，且樹枝狀聚酰胺?胺類聚合物的末端氨基能與免疫檢查點抗體藥物的Fc段共價連接；所述納米顆粒的核內(nèi)包載化療藥物。本發(fā)明的納米顆粒其能夠高效地負載化療藥物以及免疫檢查點抗體藥物，并能在腫瘤微酸環(huán)境下逐漸水解釋放靶向腫瘤的抗體藥物，提高抗體藥物在腫瘤部位的富集與滲透，降低兩種藥物疊加引起的毒副作用，同時提高化療藥物與免疫檢查點抗體的協(xié)同抗腫瘤療效。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及聯(lián)合遞送化療藥物和免疫檢查點抗體藥物的納米顆粒。

背景技術(shù)

最近十年來，針對宿主免疫系統(tǒng)的抗腫瘤治療策略逐漸成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點。隨著Ipilimumab(CTLA-4單抗)、Pembrolizumab和Nivolumab(PD-1單抗)、Atezolizumab和Avelumab(PD-L1單抗)等相繼被批準用于晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌等多種類型腫瘤的治療，免疫檢查點阻斷療法展現(xiàn)了巨大的臨床應用潛力和商業(yè)價值，但目前仍面領(lǐng)著諸多困境和挑戰(zhàn)。首先，應用此類藥物所產(chǎn)生的免疫相關(guān)副作用；其次，并且不同類型腫瘤以及同類腫瘤不同患者對免疫檢查點阻斷療法的反應差異很大且臨床應答率偏低，例如PD-1/PD-L1抗體治療晚期實體瘤的響應率僅為30％左右，嚴重限制了受益患者的范圍。因此，優(yōu)化抗體藥物，開發(fā)更高效的免疫治療策略是目前亟待解決的問題。

隨著腫瘤微環(huán)境逐漸被了解，人們發(fā)現(xiàn)細胞毒性化療藥對腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)也是其重要抗腫瘤作用之一。除了直接抑制腫瘤細胞增殖，部分細胞毒性化療藥還能夠誘導腫瘤細胞免疫原性死亡，促使其釋放損傷相關(guān)分子模式，促進抗原提呈細胞的成熟活化，激活效應T細胞的抗腫瘤免疫反應，化療藥在造成殺傷的同時也會引起腫瘤細胞過表達細胞程序性死亡-配體1，這也是腫瘤逃避免疫監(jiān)視的手段之一。

近年來，化療與免疫治療的聯(lián)合應用成為改善兩類藥抗腫瘤療效的重要策略，越來越多的腫瘤臨床治療試驗開始對化療藥物與免疫檢查點抗體藥物進行聯(lián)合應用。部分臨床結(jié)果顯示，對兩藥的簡單系統(tǒng)注射給藥已具有較好的協(xié)同抗腫瘤療效，但簡單的系統(tǒng)給藥無法改善傳統(tǒng)化療藥物因脫靶導致的毒副作用以及較低的生物利用度，也無法改善抗體藥物在腫瘤內(nèi)的富集量低與滲透能力較差等問題。為解決這些藥物本身的缺陷問題，研究人員開發(fā)了如阿霉素脂質(zhì)體、白蛋白結(jié)合型紫杉醇等納米制劑，有效增加了藥物在腫瘤部位的富集與滲透，減少了藥物的脫靶副作用。但由于單克隆抗體藥物的分子量(1×10⁵道爾頓)及尺寸較大(5～10nm)，在劇烈化學反應條件下易失活等特點，傳統(tǒng)納米制劑(50～200nm)將藥物包載于內(nèi)部的方式很難負載足夠量且具有較高活性的抗體類藥物，同時，簡單的系統(tǒng)給藥也無法改善抗體藥物所產(chǎn)生的免疫相關(guān)副作用。因此開發(fā)能夠聯(lián)合遞送化療藥物與抗體藥物的遞送系統(tǒng)仍具有較多困難。

發(fā)明內(nèi)容

基于此，本發(fā)明的目的是提供一種聯(lián)合遞送化療藥物和免疫檢查點抗體藥物的納米顆粒，其能夠高效地負載化療藥物以及免疫檢查點抗體藥物，并能在腫瘤微酸環(huán)境下逐漸水解釋放靶向腫瘤的抗體藥物，提高抗體藥物在腫瘤部位的富集與滲透，降低兩種藥物疊加引起的毒副作用，同時顯著提高化療藥物與免疫檢查點抗體的協(xié)同抗腫瘤療效。

具體技術(shù)方案如下：

所述納米顆粒為核殼結(jié)構(gòu)，所述核殼結(jié)構(gòu)是由包括高分子聚合物、聚醇修飾的高分子聚合物和酸響應基團修飾的高分子聚合物的原料自組裝而成；

其中，所述納米顆粒的酸響應基團上修飾有樹枝狀聚酰胺-胺類聚合物，且樹枝狀聚酰胺-胺類聚合物的末端氨基能與免疫檢查點抗體藥物的Fc段共價連接；

所述納米顆粒的核內(nèi)包載化療藥物。

在其中一些實施例中，所述聚醇修飾的高分子聚合物為聚醇修飾的疏水性高分子聚合物。