[發(fā)明專利]一種包載鏈狀難溶藥物的聚合型膠束及制備方法和應用

有效

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• 申請日: 2021-04-13
• 公開（公告）號: CN115192524B
• 公開（公告）日: 2023-08-29
• 發(fā)明（設計）人: 阮奔放;方錦章
• 申請（專利權）人: 杭州漢菁生物科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/34;A61K31/41;A61K31/501;A61P35/00;A61P29/00;A61P31/04;A61P31/10
• 代理公司: 北京睿智保誠專利代理事務所(普通合伙) 11732
• 代理人: 王燦

本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，公開了一種包載鏈狀難溶藥物的聚合型膠束及制備方法和應用。本發(fā)明的聚合型膠束以聚乙烯己內酰胺?聚乙酸乙烯酯?聚乙二醇為載體包覆鏈狀含硒類谷氨酰胺酶抑制劑，制得的包載鏈狀難溶藥物的聚合型膠束能有效地增加鏈狀含硒谷氨酰胺酶抑制劑的溶解度，還可提高藥物在血液中以及肝微粒體中的穩(wěn)定性，從而提高含硒谷氨酰胺酶抑制劑的生物利用率，同時該聚合型膠束能夠增強腫瘤治療效果。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物制劑技術領域，尤其涉及一種包載鏈狀難溶藥物的聚合型膠束及制備方法和應用。

背景技術

谷氨酰胺代謝抑制劑是一類主要通過抑制腫瘤代謝關鍵酶來起效的小分子，近年來BPTES、CB-839，己烷硒琳衍生物等谷氨酰胺代謝抑制劑備受關注。其中，含硒谷氨酰胺酶抑制劑是一種對腫瘤細胞具有靶向抑制作用的活性分子，具有硒琳類、硒二唑、噻二唑類化合結構，例如鏈狀的對稱雙硒琳分子(A系列)，鏈狀的不對稱雙硒琳分子(B系列)，間苯類不對稱雙硒琳分子(C系列)，鏈狀的單硒琳分子(D系列)，鏈狀的硒二唑或噻二唑分子(E系列)等，其具有如下化學結構式：

上述A～E系列的含硒谷氨酰胺酶抑制劑具有抗腫瘤、抗氧化和抗微生物等多種作用，且毒副作用小，作為藥物具有廣闊的應用前景，目前關于含硒類谷氨酰胺酶抑制劑最主要的研究在于抗癌制劑的開發(fā)。

然而很多谷氨酰胺酶抑制劑具有柔性結構的，難溶于各類溶劑包括水和一些有機溶劑，溶解度的瓶頸限制了對谷氨酰胺酶抑制劑生物活性的進一步研究。例如B系列的不對稱己烷硒琳和E系列的甲氧基硒二唑化合物的水溶解度分別為3.3×10^-3g/L、1.4×10^-4g/L，其作為活性組分會造成普通口服給藥吸收的障礙，且二者在血液、肝微粒體中的代謝較快，從而進入血循環(huán)的藥量極度減少。因此，一般在注射給藥下，這些化合物的生物利用率偏低，穩(wěn)定性較差，在一般溶解體系中不穩(wěn)定，易析出沉淀和降解，從而需要制備合適的藥物遞送系統(tǒng)以解決上述問題，以保證在有效提高化合物的水溶性的同時，也要防止活性分子進入生物體后被水解、氧化而失活，同時能夠保證化合物在達到腫瘤部位之前不被大量清除。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是克服上述現(xiàn)有技術所存在的缺陷與不足，提供一種包載鏈狀難溶藥物的聚合型膠束及制備方法和應用，該聚合型膠束以聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(商品名為Soluplus)為包覆載體，能有效地增加鏈狀含硒谷氨酰胺酶抑制劑的溶解度，提高含硒谷氨酰胺酶抑制劑的生物利用率，同時包載鏈狀含硒谷氨酰胺酶抑制劑的聚合型膠束能夠增強腫瘤治療效果。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術方案：

本發(fā)明提供了一種包載鏈狀難溶藥物的聚合型膠束，所述聚合型膠束包括鏈狀難溶藥物和聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇；進一步優(yōu)選的，所述聚合型膠束采用薄膜分散法，以聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇為載體，將鏈狀難溶藥物包載在載體的疏水內核聚乙烯己內酰胺和聚乙酸乙烯酯中，得到包載鏈狀難溶藥物的聚合型膠束。

優(yōu)選的，在上述一種包載鏈狀難溶藥物的聚合型膠束中，所述鏈狀難溶藥物和聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇的質量比為1：5～100。

優(yōu)選的，在上述一種包載鏈狀難溶藥物的聚合型膠束中，所述鏈狀難溶藥物為含硒類谷氨酰胺酶抑制劑，進一步優(yōu)選為具有如下結構特征的一種：

其中，n＝1～4；

R₁～R₈為獨立的H或F；

R₉為具有如下結構特征的一種：

OH、

R₁₀為具有如下結構特征的一種：

OH、