[發(fā)明專利]一種異喹啉生物堿類化合物、制備方法及用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110395899.1
• 申請日: 2021-04-13
• 公開（公告）號: CN113072492B
• 公開（公告）日: 2022-12-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郭力嘉;劉怡;林生;劉奕彤;夏歡;夏桂陽
• 申請（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京口腔醫(yī)院;北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院
• 主分類號: C07D217/08
• 分類號: C07D217/08;A61K31/472;A61P29/00;A61P31/00;A61P35/00;A61P37/02;A61P9/12;A61P7/02;A61P9/06
• 代理公司: 北京預(yù)立生科知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11736
• 代理人: 高倩倩;李紅偉

本發(fā)明公開了一種異喹啉生物堿類化合物、制備方法及用途。本發(fā)明還提供了所述的異喹啉生物堿類化合物在制備抗炎、預(yù)防或治療炎癥相關(guān)疾病、抗腫瘤、抗菌、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫功能、抗血小板凝聚、抗心律失常或降壓藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體涉及一種異喹啉生物堿類化合物、制備方法及用途。

背景技術(shù)

炎癥是機體應(yīng)對外來刺激時發(fā)生的一種具有保護(hù)性的重要免疫反應(yīng)。炎癥之于機體是一把雙刃劍，通常情況下，適度的炎癥反應(yīng)是人體的自動防御反應(yīng)，有利于機體對抗外界病原微生物的感染。而失調(diào)的炎癥是有害的，過度或持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致機體組織損傷和器質(zhì)性病變的主要原因。局部組織長期、慢性的炎癥反應(yīng)會誘發(fā)除了炎性因子以外多種信號通路中眾多基因、蛋白、非編碼RNA等分子的參與，這種調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的作用，如惡性腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病、消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、心腦血管疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、感染性疾病等，可見幾乎所有疾病的發(fā)展過程都存在炎癥反應(yīng)^[2]。

巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是調(diào)控炎癥過程進(jìn)展的關(guān)鍵因素。不同表型的巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)和組織重塑中發(fā)揮不同的作用^[3-5]。迄今為止，至少有兩種不同的巨噬細(xì)胞表型被報道：典型激活的巨噬細(xì)胞(Classically activatedmacrophage,M1)和交替激活的巨噬細(xì)胞(Alternatively activatedmacrophage,M2)。M1巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)后2天內(nèi)趨化激活，在炎癥早期起主導(dǎo)作用，通過產(chǎn)生IL-1、TNF-α、IL-6、IL-23、活性氧(ROS)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)和一氧化氮(NO)等促炎因子促進(jìn)炎癥反應(yīng)。脂多糖(LPS)可通過激活NF-κB信號通路促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞的活化從而增加其數(shù)量，是經(jīng)典的M1巨噬細(xì)胞激動劑，因而通過開發(fā)NF-κB通路抑制劑來抑制LPS誘導(dǎo)的炎性巨噬細(xì)胞的激活，是新型抗炎藥物研發(fā)的新思路之一。

山雞椒Litsea cubeba，為樟科木姜子屬Litsea植物。該科多種植物是我國重要的藥用資源，常用于炎癥疾病的治療。例如：木姜子L.pungens和宜昌木姜子L.ichangensis均用于風(fēng)寒濕痛、跌打腫痛和食積氣滯的治療，外用于瘡毒腫痛；豺皮樟L.rotundifolia對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰腿疼、痛經(jīng)和消化不良有療效^[6]。瑤山潤楠M.yaoshansis是瑤族常用的草藥，用于治療各種皮膚病和風(fēng)濕性疾病、瘡毒等；滇潤楠M.yunnanensis用來治療風(fēng)濕、燒燙傷、腮腺炎等；紅楠M.thunbergii用于風(fēng)濕痹痛、風(fēng)寒感冒、麻疹和濕疹的治療^[7-9]。山雞椒全株可入藥，其干燥成熟果實又稱畢澄茄，根又稱豆豉姜，均收載于2015版《中國藥典》^[10]，具有祛風(fēng)除濕，理氣止痛之功效，主治風(fēng)濕痹痛、跌打損傷及腦血栓等，臨床療效非常顯著^[11-12]。本發(fā)明中的化合物為從傳統(tǒng)中藥山雞椒中分離獲取得到的具有明顯抗炎作用的新型天然產(chǎn)物。到目前為止，本發(fā)明涉及的新型異喹啉類生物堿及其衍生物，目前尚無其他研究小組從山雞椒或其他動植物及微生物中分離得到或通過化學(xué)合成及生物合成等方法制備得到；更無人報道這些化合物或其衍生物具有抗炎的功能。

參考文獻(xiàn)：

[1]Matzinger,P.,The dangermodel:Arenewedsense ofself.Science 2002,296,301-305.

[2]Robbins,G.R.；Wen,H.；Ting,J.P.,Inflammasomes andmetabolicdisorders:old genes inmodern diseases.Molecular Cell2014,54(2),297-308.

[3]Yitong Liu,et al.Aspirin inhibits LPS-induced macrophageactivation via the NF-κBpathway.SciRep,7,11549.(2017).