[發明專利]一種具有聲動力聯合饑餓療法抗腫瘤功能的卟啉基金屬有機框架納米載體及其制備方法

在審

• 申請號: 202110395713.2
• 申請日: 2021-04-13
• 公開（公告）號: CN113117079A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 仝維鋆;黃品同;包宇衡;陳繼繁
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K38/44;A61K9/50;A61K47/46;A61K47/69;A61P35/00;B82Y5/00;A61K33/24;A61K33/242;A61K33/243
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 萬尾甜;韓介梅

本發明公開了一種具有聲動力聯合饑餓療法抗腫瘤功能的卟啉基金屬有機框架納米載體及其制備方法。將卟啉基配體和金屬鹽溶解于溶劑中，加熱后得到卟啉基金屬有機框架粒子；將其分散到水中，加入高價金屬酸或高價金屬鹽和還原劑，再與細胞膜以及葡萄糖氧化酶混合，得到細胞膜修飾的負載金屬納米粒子和葡萄糖氧化酶的卟啉基金屬有機框架納米載體。該納米載體可以增強在腫瘤部位的累積，提高腫瘤靶向饑餓治療的效果；同時緩解腫瘤乏氧，增加聲動力反應底物，提高聲動力效果。本發明制備過程簡單可控，材料來源廣泛，可以放大規模；在體內擁有良好的穩定性和腫瘤聲動力、饑餓治療聯合治療的效果，在腫瘤治療領域具有良好的應用前景。

技術領域

本發明屬于抗腫瘤納米材料制備領域，涉及一種具有聲動力聯合饑餓療法抗腫瘤功能的卟啉基金屬有機框架納米載體及其制備方法。

背景技術

由于發病率和死亡率不斷上升，腫瘤已成為人類健康的一大殺手。在腫瘤局部產生過高水平的活性氧簇(ROS)可以造成腫瘤組織的凋亡和壞死，最終達到腫瘤殺傷的效果。基于超聲的聲動力治療具有成本低、使用方便、穿透深、無創等優點，在腫瘤治療中具有廣泛的潛在應用前景。但是，聲敏劑在體內易被快速消除，腫瘤組織積累少，存在自淬滅效應，聲動力效果不令人滿意。此外，腫瘤部位的乏氧微環境不能給聲動力提供足夠的氧氣，也降低了聲動力治療在腫瘤殺傷中的效果。

目前，各種納米載體已經被設計用來在介孔或中空結構中裝載疏水型聲敏劑，但仍存在負載能力低、聲敏劑腫瘤累積少、氧氣不足的問題，導致聲動力治療的效果不佳，迫切需要優化聲敏劑的制備和發展腫瘤協同治療策略。葡萄糖被認為是細胞有氧呼吸的必要底物，切斷腫瘤部位的葡萄糖供應可以抑制腫瘤的生長，這一策略被稱為饑餓療法。因此，迫切需要制備一種具有聲敏劑高負載量、有效在腫瘤組織中累積、能夠緩解腫瘤部位乏氧且可以聯合其他療法的多功能納米載體，從而實現對腫瘤更加有效的治療。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提供一種具有聲動力聯合饑餓療法抗腫瘤功能的卟啉基金屬有機框架納米載體及其制備方法。本發明制備的負載葡萄糖氧化酶的卟啉基金屬有機框架納米粒子可以提高聲敏劑負載量、增加體內循環時間從而增加在腫瘤組織的累積量、緩解腫瘤乏氧狀態、達成腫瘤聲動力和饑餓聯合治療效果，更加有效地殺死腫瘤細胞。

本發明采用以下技術方案實現：

一種具有聲動力聯合饑餓療法抗腫瘤功能的卟啉基金屬有機框架納米載體的制備方法，包括以下步驟：

1)將卟啉基配體和金屬鹽溶解于溶劑中，使其濃度分別為0.5-2.0mg/mL和1.5-4.0mg/mL，于60-120℃恒溫攪拌反應3-7h，反應結束后離心去除上清液，加入溶劑洗滌粒子，離心去除上清液得到卟啉基金屬有機框架納米粒子；

2)將步驟1)所得的卟啉基金屬有機框架粒子分散到水中，加入高價金屬酸或高價金屬鹽溶液，使其濃度為0.1-1.0mg/mL，于10-40℃恒溫攪拌10-120min。逐滴加入還原劑，使其濃度為0.1-1.0mg/mL，于10-40℃恒溫攪拌120-240min。離心去除上清液，加入水洗滌粒子，得到表面負載金屬納米粒子的卟啉基金屬有機框架納米粒子；

3)將步驟2)所得的表面負載金屬納米粒子的卟啉基金屬有機框架納米粒子與細胞膜以及葡萄糖氧化酶混合，于10-40℃恒溫攪拌2-12h。使用破碎超聲(功率為10-100W，時間為150-240s)或者脂質體擠出器擠出(膜孔大小為50-300nm，次數為3-11次)，使其粒徑為50-300nm(其中，破碎超聲作用參數或擠出器使用的多孔膜膜孔大小都是非常關鍵的，對控制細胞膜包裹的納米粒子粒徑很重要)，離心去除上清液，加入水洗滌粒子，得到卟啉基金屬有機框架納米載體。