[發(fā)明專利]吲唑類化合物的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202110394718.3 | 申請日： | 2021-04-13 |
| 公開（公告）號： | CN115197146A | 公開（公告）日： | 2022-10-18 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 張銳豪;談俊德 | 申請（專利權(quán)）人： | 西格萊（蘇州）生物醫(yī)藥有限公司 |
| 主分類號： | C07D231/56 | 分類號： | C07D231/56 |
| 代理公司： | 上海弼興律師事務(wù)所 31283 | 代理人： | 王衛(wèi)彬;陳卓 |
| 地址： | 215123 江蘇省蘇州市自由貿(mào)易試驗區(qū)蘇州片*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 吲唑類 化合物 制備 方法 | ||
1.一種化合物A-1的制備方法，其包括如下步驟：將化合物A-2、亞硝酸鹽和乙酸酐在乙酸中進(jìn)行如下反應(yīng)得到所述化合物A-1；
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的亞硝酸鹽為亞硝酸鈉或亞硝酸鉀；
和/或，所述的亞硝酸鹽與化合物A-2的摩爾比為1.1:1-1.5:1；
和/或，所述的乙酸酐與化合物A-2的質(zhì)量比為0.4:1-3:1；
和/或，所述的乙酸與化合物A-2的質(zhì)量比為5:1-20:1；
和/或，所述反應(yīng)的溫度為10～40℃；
和/或，所述反應(yīng)為一鍋法反應(yīng)；
和/或，所述反應(yīng)的反應(yīng)時間為5-20小時。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的亞硝酸鹽為亞硝酸鈉；
和/或，所述的亞硝酸鹽與化合物A-2的摩爾比為1.2:1-1.3:1；
和/或，所述的乙酸酐與化合物A-2的質(zhì)量比為0.8:1-1.7:1，例如1.6:1-1.7:1；
和/或，所述的乙酸與化合物A-2的質(zhì)量比為11:1-12:1；
和/或，所述反應(yīng)的溫度為20～30℃；
和/或，所述反應(yīng)的反應(yīng)時間為8-12小時。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)包括如下步驟：將化合物A-2、乙酸和亞硝酸鈉先進(jìn)行反應(yīng)；然后將所得反應(yīng)液與乙酸酐混合進(jìn)行反應(yīng)。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，化合物A-2、乙酸和亞硝酸鈉先進(jìn)行反應(yīng)至化合物A-2轉(zhuǎn)化完全；
和/或，化合物A-2、乙酸和亞硝酸鈉反應(yīng)的過程中，反應(yīng)溫度為20℃以下，例如15℃以下；
和/或，所得反應(yīng)液與乙酸酐反應(yīng)的過程中，反應(yīng)溫度為10～40℃，例如20～30℃。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的制備方法，其特征在于，反應(yīng)結(jié)束后，還進(jìn)一步包括后處理步驟，所述的后處理步驟包括如下步驟：將反應(yīng)體系用有機(jī)溶劑萃取；將萃取所得有機(jī)相用堿水溶液洗滌至pH 7-8；將洗滌后的有機(jī)相濃縮得到化合物A-1粗品；任選地，將所述化合物A-1粗品用烷烴類溶劑打漿，分離出固體即得到化合物A-1產(chǎn)品。
7.一種化合物A的制備方法，其包括如下步驟：將化合物A-1與二氟溴乙酸乙酯在銅的存在下在溶劑中進(jìn)行如下反應(yīng)得到所述化合物A；
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的溶劑為砜類溶劑；
和/或，所述的溶劑與化合物A-1的質(zhì)量比為5:1-30:1；
和/或，所述的二氟溴乙酸乙酯與化合物A-1的摩爾比為1:1-5:1；
和/或，所述銅與化合物A-1的摩爾比為1:1-6:1；
和/或，所述反應(yīng)在低于60℃的環(huán)境溫度下進(jìn)行；
和/或，所述反應(yīng)的反應(yīng)時間為5-20小時；
和/或，反應(yīng)結(jié)束后，還進(jìn)一步后處理步驟，所述的后處理步驟包括如下步驟：將反應(yīng)液與磷酸二氫鉀的水溶液混合，用有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取，將萃取所得有機(jī)相洗滌并濃縮，得到濃縮物即為化合物A粗品；
和/或，所述化合物A-1按照如權(quán)利要求1-6中任一項所述的制備方法制備得到。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的溶劑為二甲亞砜；
和/或，所述的溶劑與化合物A-1的質(zhì)量比為10:1-12:1；
和/或，所述的二氟溴乙酸乙酯與化合物A-1的摩爾比為1.2:1-3.2:1，例如1.5:1；
和/或，所述銅與化合物A-1的摩爾比為2:1-4:1，例如3:1；
和/或，所述反應(yīng)在10℃～50℃的環(huán)境溫度下進(jìn)行，優(yōu)選20～30℃，例如22～25℃；
和/或，所述反應(yīng)的反應(yīng)時間為8-10小時；
和/或，所得化合物A粗品進(jìn)一步經(jīng)過純化步驟得到純化后的化合物A產(chǎn)品，所述純化步驟包括：將所述化合物A粗品用醇類溶劑進(jìn)行熱溶冷析法結(jié)晶，分離出所析出的固體。
10.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)過程中反應(yīng)體系的溫度控制在60℃以下，例如10℃～50℃，例如22-40℃，優(yōu)選25-40℃。
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