[發明專利]注射用克林霉素磷酸酯凍干粉針劑的制備方法

有效

• 申請號: 202110392963.0
• 申請日: 2021-04-13
• 公開（公告）號: CN113081975B
• 公開（公告）日: 2022-11-29
• 發明（設計）人: 鐘洪生;吳金霞;云惟錦
• 申請（專利權）人: 海南錦瑞制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/7056;A61P31/04;A61J3/02;F26B5/06;C07H15/16;C07H1/06
• 代理公司: 北京匯智英財專利代理有限公司 11301
• 代理人: 張俊閣

1.一種注射用克林霉素磷酸酯凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述制備方法是取溫度15~25℃的注射用水，分批加入克林霉素磷酸酯，同時緩慢滴加堿溶液，維持體系溫度15~25℃，所述堿溶液滴加至所述克林霉素磷酸酯溶解且體系pH值為6.0~6.4時停止滴加，經脫色、除菌過濾、冷凍干燥，即得所述注射用克林霉素磷酸酯凍干粉針劑；

所述冷凍干燥包括依次進行的以下步驟：

預凍：在壓力為10~15MPa、溫度為-40~-35℃的條件下，預凍2~3.5h；

升華干燥：保持壓力為10~15MPa，以3~5℃/h升溫至-30~-25℃，經第一次升華干燥0.5~1h；

保持壓力為10~15MPa，以3~5℃/h升溫至-20~-15℃，經第二次升華干燥0.5~1h；

保持壓力為10~15MPa，以3~5℃/h升溫至-10~-5℃，經第三次升華干燥0.5~1.5h；

保持壓力為10~15MPa，以3~5℃/h升溫至0~5℃，經第四次升華干燥1~2h；

解析干燥：保持壓力為10~15MPa，以3~5℃/h升溫至10~15℃，經第一次解析干燥0.5~1.5h；

保持壓力為10~15MPa，以3~5℃/h升溫至20~25℃，經第二次解析干燥2~3h；

所述克林霉素磷酸酯是經如下精制方法制得：取克林霉素磷酸酯粗品加至甲醇水溶液中，滴加堿溶液至所述克林霉素磷酸酯粗品溶解且甲醇水溶液的pH值為6.0~6.4時停止滴加，經脫色后，再緩慢滴加乙醇進行析晶，過濾，真空干燥，即得；

所述甲醇水溶液中的甲醇含量為50~80vol%；

所述克林霉素磷酸酯粗品與甲醇水溶液的重量體積比為1kg：4~7L；

所述析晶是先降溫至10~15℃第一次析晶0.5~1h，再降溫至4~6℃第二次析晶0.5~1h，最后降溫至-5~0℃第三次析晶3~6h；

所述精制方法中，甲醇水溶液的溫度始終在15~25℃；

所述克林霉素磷酸酯精制后且制備凍干粉針劑前，還需使用超臨界萃取法去除殘留溶劑；

所述超臨界萃取包括依次進行的以下步驟：取所述真空干燥后的克林霉素磷酸酯，采用二氧化碳進行靜態萃取和動態萃取，控制萃取溫度為30~35℃、壓力為7.2~15MPa，萃取完成后，收集萃取設備中的物質，即為去除殘留溶劑后的所述克林霉素磷酸酯。

2.根據權利要求1所述的注射用克林霉素磷酸酯凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述除菌過濾后且冷凍干燥前，還需按規格進行分裝。