[發明專利]注射用克林霉素磷酸酯凍干粉針劑的制備方法

有效

• 申請號: 202110392963.0
• 申請日: 2021-04-13
• 公開（公告）號: CN113081975B
• 公開（公告）日: 2022-11-29
• 發明（設計）人: 鐘洪生;吳金霞;云惟錦
• 申請（專利權）人: 海南錦瑞制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/7056;A61P31/04;A61J3/02;F26B5/06;C07H15/16;C07H1/06
• 代理公司: 北京匯智英財專利代理有限公司 11301
• 代理人: 張俊閣

本發明提供一種注射用克林霉素磷酸酯凍干粉針劑的制備方法，屬于藥物制備技術領域，所述制備方法是取溫度≤25℃的注射用水，分批加入克林霉素磷酸酯，同時緩慢滴加堿溶液，維持體系溫度≤25℃，所述堿溶液滴加至所述克林霉素磷酸酯溶解且體系pH值為6.0~6.4時停止滴加，經脫色、除菌過濾、冷凍干燥，即得所述注射用克林霉素磷酸酯凍干粉針劑。本發明通過調整克林霉素磷酸酯的加料方式、溶解溫度及最終調節的pH值，有效減少了克林霉素磷酸酯的水解反應，增加了克林霉素磷酸酯的穩定性，降低了成品的雜質含量，解決了成品雜質含量較高的問題。

技術領域

本發明涉及凍干粉針劑的制備，尤其涉及一種注射用克林霉素磷酸酯凍干粉針劑的制備方法。

背景技術

克林霉素磷酸酯(Clindamycin phosphate)為化學半合成的克林霉素衍生物，體外無抗菌活性，進入體內迅速水解為克林霉素而顯現其藥理活性，故抗菌譜、抗菌活性及治療效果與克林霉素相同，但其脂溶性及滲透性明顯優于克林霉素。同時，克林霉素磷酸酯的抗菌作用也比林可霉素強4～8倍，且不良反應降低，因此，臨床多采用克林霉素磷酸酯來達到治療效果。注射用克林霉素磷酸酯適用于治療革蘭氏陽性菌引起的下列各種感染性疾病，包括扁桃體炎、化膿性中耳炎、鼻竇炎、急性支氣臂炎、慢性支氣管炎急性發作、肺炎、肺膿腫、支氣管擴張合并感染、皮膚和軟組織感染、泌尿系統感染、骨髓炎、敗血癥、腹膜炎和口腔感染等。

在制備注射用克林霉素磷酸酯過程中，主要產生林可霉素和克林霉素等雜質，這些雜質雖然也具有一定的抗菌活性，但其藥用效果明顯低于克林霉素磷酸酯。同時，克林霉素磷酸酯受熱易分解，尤其是在水中受熱極易水解產生雜質；且克林霉素磷酸酯在酸性溶液及堿性溶液中更容易水解產生雜質。

公布號為CN112206212A的中國發明專利申請中公開了一種注射用克林霉素磷酸酯的制備方法，雖然對克林霉素磷酸酯的制備工藝進行了改進，但在制備過程仍存在少量克林霉素磷酸酯水解現象；其精制過程中，多次升溫至55℃，雖然經實驗驗證在該溫度下，克林霉素磷酸酯不會一次性發生大量水解，但也由于溫度的升高增加了克林霉素磷酸酯的水解現象。因此，對于注射用克林霉素磷酸酯的穩定性研究還有待進一步研究。

發明內容

針對上述問題，本發明提供一種注射用克林霉素磷酸酯凍干粉針劑的制備方法。

為實現上述目的，本發明所采用的技術方案為：

一種注射用克林霉素磷酸酯凍干粉針劑的制備方法，是取溫度≤25℃的注射用水，分批加入克林霉素磷酸酯，同時緩慢滴加堿溶液，維持體系溫度≤25℃，所述堿溶液滴加至所述克林霉素磷酸酯溶解且體系pH值為6.0～6.4時停止滴加，經脫色、除菌過濾、冷凍干燥，即得所述注射用克林霉素磷酸酯凍干粉針劑。

進一步的，所述克林霉素磷酸酯是經如下精制方法制得：取克林霉素磷酸酯粗品加至甲醇水溶液中，滴加堿溶液至所述克林霉素磷酸酯粗品溶解且甲醇水溶液的pH值為6.0～6.4時停止滴加，經脫色后，再緩慢滴加乙醇進行析晶，過濾，20～30℃真空干燥3～6h，即得。

進一步的，所述甲醇水溶液中的甲醇含量為50～80vol％。

進一步的，所述克林霉素磷酸酯精制后且制備凍干粉針劑前，還需使用超臨界萃取法去除殘留溶劑。

進一步的，所述超臨界萃取包括依次進行的以下步驟：取所述真空干燥后的克林霉素磷酸酯，采用二氧化碳進行靜態萃取和動態萃取，控制萃取溫度為30～35℃、壓力為7.2～15MPa，萃取完成后，收集萃取設備中的物質，即為去除殘留溶劑后的所述克林霉素磷酸酯；

所述靜態萃取時間為0.5～1h；

所述動態萃取時間為1～3h；

所述動態萃取過程中，每小時通入超臨界二氧化碳的量為真空干燥后的克林霉素磷酸酯重量的3～5倍。