[發明專利]一種甘油磷酸膽堿的制備方法

在審

• 申請號: 202110392453.3
• 申請日: 2021-04-13
• 公開（公告）號: CN113354678A
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發明（設計）人: 李維華;劉真豪;王江淮;孔琳;陳超
• 申請（專利權）人: 上海高準醫藥有限公司
• 主分類號: C07F9/09
• 分類號: C07F9/09
• 代理公司: 上海市匯業律師事務所 31325
• 代理人: 王函

本發明公開了一種甘油磷酸膽堿的制備方法，包含以下步驟：第一步：將卵磷脂在醇類溶劑中溶解，隨后加入無機堿或有機堿水解反應后得到反應液，過濾，濾液再加入酸調節PH值，減壓蒸干醇類溶劑得到化合物(I)；第二步：將化合物(I)溶于水中并加入萃取溶劑進行萃取，得到化合物(II)；第三步：將化合物(II)通過水相進行活性炭脫色后直接采用混合陰陽離子樹脂進行攪拌，隨后蒸干加入重結晶溶劑進行重結晶反應得到甘油磷酸膽堿精品。本發明通過化學水解法，用無機弱堿在醇類溶劑中水解卵磷脂，通過一系列簡單的后處理工藝，得到純度很高，達藥用級別的甘油磷酸膽堿，生產工藝簡單且易控制，物料成本低，適合工業化生產甘油磷酸膽堿。

技術領域

本發明涉及藥物制備領域，具體涉及甘磷酸膽堿的制備方法。

背景技術

甘油磷酸膽堿(GPC)是自然界中天然存在的物質，為體內天然存在的水溶性磷脂代謝產物。2009年的食品藥品分類修訂中，將甘油磷酸膽堿定義為食品，磷脂酰膽堿是人體內的膽堿供體，它可以修復肝功能，增強記憶力，為人體提供多不飽和脂肪酸的載體。同時，磷脂酰膽堿也可以作為脂溶性或緩釋藥物的載體和折射用的藥物的乳化劑，它可以增強磷脂復合物中藥物的穩定性。目前，甘磷酸膽堿在醫藥中主要應用于消化系統藥物和肝病輔助藥物，這些重要的的醫藥和保健價值，使得甘磷酸膽堿在醫藥和保健食品領域有著越來越廣泛的應用，其市場需求也越來越大。

甘油磷酸膽堿已經在意大利、波蘭、韓國、俄羅斯、希臘、智利、巴西等國家上市，在治療腦缺血型中風、阿爾茲海默氏癡呆以及多發性腦梗死性癡呆方面有明顯療效。

甘油磷酸膽堿是一種能夠提供腦細胞神經細胞高水平膽堿并保護其細胞壁的藥物，根據意大利多中心臨床試驗，在腦缺血患者疾病發作后每日肌肉注射給藥1000mg，治療周期為28天，能夠有效治療急性中風或者短暫性腦缺血患者，且副作用發生率低，具有良好的耐受性。由于膽堿能夠參與老年人的記憶功能，根據“膽堿能損傷假說”，采用膽堿前體治療阿爾茲海默癥患者：在一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中，使用GPC對阿爾茲海默癥癡呆患者進行治療，每日給藥3次，每次給藥400mg，給藥180天；結果表明GPC對于治療阿爾茲海默氏癡呆療效顯著，患者對于GPC耐受性較好。

目前甘油磷酸膽堿制備方法有動物器官萃取法、化學合成法、化學水解法、磷脂酶水解法。

化學合成法主要是用到氯化磷酸膽堿鈣和碳酸鉀反應成氯化磷酸膽堿鉀鹽，然后再和氯代甘油發生取代反應，在經過陰陽離子樹脂發生交換，乙醇重結晶后得甘油磷酸膽堿，此法合成工藝比較繁瑣，最重要的是用到了基因毒性雜質氯代甘油作為起始物料，限制了甘油磷酸膽堿在醫藥中的用途。

中國專利CN102041281A和CN104818303A中提到的磷脂酶水解法，是以天然磷脂中的卵磷脂(PC)為原料，去除分子中的脂肪酸而得到甘油磷酸膽堿(GPC)，酶法合成甘油磷酸膽堿(GPC)主要存在的問題是，產能上不去，對酶的專一性要求較高，對溫度、PH值都有相應的嚴格要求，不然就會導致酶的重復利用性差、收率低；酶法合成甘油磷酸膽堿(GPC)，由于催化酶的用量較大，酶儲存條件要求苛刻，在工業生產中會導致甘油磷酸膽堿(GPC)成本上升；酶法合成甘油磷酸膽堿(GPC)，得到的化合物顏色較深，必須通過一些脫色處理，如果氧化鋁層析，過樹脂柱，才能得到顏色稍好的化合物，很難達到醫藥級別。

發明內容

本發明要解決的技術問題是現有的合成工藝比較繁瑣，并且使用了基因毒性雜質氯代甘油作為起始物料，限制了甘油磷酸膽堿在醫藥中的用途，本發明提供一種甘油磷酸膽堿的制備方法，通過化學水解法，在室溫下，用無機弱堿在醇類溶劑中水解卵磷脂(PC)，然后通過一系列簡單的后處理工藝，如萃取，陰陽離子樹脂交換，醇類溶劑中重結晶，得到純度很高，到達藥用級別的甘油磷酸膽堿(GPC)，生產工藝簡單，工藝過程容易控制，物料成本低，適合在工業化生產甘油磷酸膽堿(GPC)，用以解決現有技術導致的缺陷。

為解決上述技術問題，本發明提供以下的技術方案：