[發明專利]一種抗體藥物偶聯物的制備方法有效
| 申請號： | 202110390274.6 | 申請日： | 2021-04-12 |
| 公開（公告）號： | CN115192731B | 公開（公告）日： | 2023-09-26 |
| 發明（設計）人： | 王文元;王召印;張琳 | 申請（專利權）人： | 中國科學院上海有機化學研究所 |
| 主分類號： | A61K47/68 | 分類號： | A61K47/68;A61K45/06;A61K39/395;A61K49/00;A61P35/00;A61P35/02;C07K16/32 |
| 代理公司： | 上海一平知識產權代理有限公司 31266 | 代理人： | 馬莉華;徐迅 |
| 地址： | 200032 *** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 抗體 藥物 偶聯物 制備 方法 | ||
1.一種抗體藥物偶聯物的制備方法，其特征在于，包括步驟：
(a)提供一種包含兩個反應基團的突變抗體，其中，所述反應基團一個為游離巰基(-SH)，另一個為烴酰基芳基；
其中，所述烴酰基芳基為，R為甲基；且產生所述烴酰基芳基的氨基酸為對乙酰基苯丙氨酸；產生所述游離巰基的氨基酸為半胱氨酸；且
所述突變抗體為靶向HER2的抗原結合片段，其中重鏈的氨基酸序列為SEQ?ID?No:?1；且輕鏈的氨基酸序列為SEQ?ID?No:?2；
(b)按任意先后順序，將所述突變抗體與帶有-O-NH2基團或修飾有羥胺基團的藥物分子A和帶有馬來酰亞胺基團或修飾有馬來酰亞胺基團的藥物分子B反應，從而得到所述抗體藥物偶聯物；
步驟(b)中的反應是通過“一鍋法”進行的，當前一個反應完成后，將另一藥物分子直接加入前一反應的反應液中，調節反應條件并進行反應；且反應溶劑為含有pH緩沖體系的水溶液；
其中，當所述突變抗體與帶有羥胺基團或修飾有羥胺基團的藥物分子A反應時，反應溫度T1為37±10℃且pH為3-5；且
當所述突變抗體與帶有馬來酰亞胺基團或修飾有馬來酰亞胺基團的藥物分子B反應時，反應溫度T2為4±10℃且pH為5.1-6.5。
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述藥物分子A與藥物分子B為通過兩種不同機制作用的藥物。
3.?一種突變抗體，所述突變抗體包含兩個反應基團，其中，所述反應基團一個為游離巰基，另一個為烴酰基芳基；
其中，所述烴酰基芳基為，R為甲基；且產生所述烴酰基芳基的氨基酸為對乙酰基苯丙氨酸；產生所述游離巰基的氨基酸為半胱氨酸；且
所述突變抗體為靶向HER2的抗原結合片段，其中重鏈的氨基酸序列為SEQ?ID?No:?1；且輕鏈的氨基酸序列為SEQ?ID?No:?2。
4.如權利要求3所述的突變抗體的用途，其特征在于，用于制備抗體藥物偶聯物和/或抗體熒光偶聯試劑。
5.如權利要求1所述的制備方法制備的抗體藥物偶聯物，或其藥學上可接受的鹽。
6.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括：
如權利要求5所述的抗體藥物偶聯物，或其藥學上可接受的鹽；以及藥學上可接受的載體。
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