[發明專利]一種抗HIV蛋白酶抑制劑中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202110388007.5
• 申請日: 2021-04-12
• 公開（公告）號: CN113185429B
• 公開（公告）日: 2023-06-06
• 發明（設計）人: 程青芳;戚路姚;姚彤;王啟發;薛景坤;張久峰
• 申請（專利權）人: 江蘇海洋大學;連云港杰瑞藥業有限公司
• 主分類號: C07C269/06
• 分類號: C07C269/06;C07C271/16
• 代理公司: 南京專信知識產權代理有限公司 32605
• 代理人: 黎健任

本發明涉及藥物制備技術領域，特別涉及一種抗HIV蛋白酶抑制劑中間體的制備方法。本發明以式I所示的化合物為原料，以催化劑A或催化劑B作為催化劑，二氯甲烷和非質子極性溶劑作為混合溶劑，在甲酸鹽的存在下，反應得到式II或式III所示的抗HIV蛋白酶抑制劑中間體。首先本發明是開創了一種條件溫和、工藝安全、適合工業化生產的新的抗HIV蛋白酶抑制劑中間體的制備方法，且本發明進一步探索，優化反應條件，使得反應產率和純度大大提高。

技術領域

本發明涉及藥物制備技術領域，特別涉及一種抗HIV蛋白酶抑制劑中間體的制備方法。

背景技術

艾滋病是一種危害性極大的傳染病，由感染艾滋病病毒(HIV)引起。HIV是一種能攻擊人體免疫系統的病毒。目前抗HIV的主要藥物為蛋白酶抑制劑，其中，抗HIV蛋白酶抑制劑硫酸阿扎那韋和沙奎那韋因為能持續強效地抑制艾滋病病毒，具有抗病毒作用強、耐藥性低、代謝副作用小等特點因而成為治療HIV病毒感染的主要藥物。

式II所示的化合物(2R,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷是制備抗HIV蛋白酶抑制劑硫酸阿扎那韋的關鍵中間體，而式III化合物(2S,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷是制備抗HIV蛋白酶抑制劑沙奎那韋的關鍵中間體。式II化合物和式III化合物是旋光異構體，兩個分子中除了第二個碳原子的立體構型不同，其它完全相同。

式II化合物和式III化合物的結構式為：

目前文獻報道的制備式II化合物和式III化合物的方法主要用硼氫化鈉、苯硼酸類化合物或異丙醇鋁還原，這些還原反應的立體選擇性不高，且這些硼化物屬于易燃易爆化學品，反應過程難以控制，污染也較嚴重；文獻J.Org.Chem,2004,69,7391-7394還報道了用手性銠催化劑催化氫化制備這兩個化合物的工藝，但該工藝需在10個大氣壓下用氫氣還原，反應條件苛刻，工藝不安全，且該手性銠催化劑難以制備，價格昂貴；對于式II化合物的制備，專利WO20110052527A2和CN103468757?A、CN104911224都公開了用酶或輔酶催化的微生物法，該方法雖然相對比較環保，但一般生物酶或輔酶價格昂貴，不容易得到，因此，也限制了該方法的工業化應用。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明旨在提供一種新的抗HIV蛋白酶抑制劑中間體的制備方法，該方法采用手性催化劑A或催化劑B作為催化劑，以二氯甲烷和非質子極性溶劑作為混合溶劑，在甲酸鹽的存在下，反應得到式II或式III所示的抗HIV蛋白酶抑制劑中間體。

為了實現上述目的，本發明具體采用如下技術方案：

一種抗HIV蛋白酶抑制劑中間體的制備方法，以式I所示的化合物為原料，以催化劑A或催化劑B作為催化劑，以二氯甲烷和非質子極性溶劑作為混合溶劑，在甲酸鹽的存在下，反應得到式II或式III所示的抗HIV蛋白酶抑制劑中間體：

其中，

R₁選自氫、C₁～C₆的烷基、鹵素、C₁～C₄的鹵代烷基、C₃～C₆的環烷基、C₁～C₄的烷氧基；

R₂選自C₁～C₆的烷基、C₃～C₆的環烷基、芳基；

M選自釕、銥、銠。

優選的，所述R₁選自氫、甲基或異丙基；所述R₂選自甲基、苯基或異丙基。

優選的，所述的催化劑A或催化劑B選自如下：