[發明專利]類肽異羥肟酸類惡性瘧原蟲氨肽酶抑制劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110387742.4
• 申請日: 2021-04-12
• 公開（公告）號: CN115197102B
• 公開（公告）日: 2023-10-20
• 發明（設計）人: 張穎杰;丁永正
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07C275/24
• 分類號: C07C275/24;C07C323/59;C07C319/20;C07C273/18;C07D209/18;A61K31/17;A61K31/404;A61P33/06
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發明公開了一類類肽異羥肟酸類惡性瘧原蟲氨肽酶抑制劑及其制備方法和應用。所述的類肽異羥肟酸類惡性瘧原蟲氨肽酶抑制劑，其結構通式為G。所述的式G結構化合物可用于制備預防和治療瘧疾的藥物。

技術領域

本發明涉及有機化合物合成與醫藥應用技術領域，特別涉及一類類肽異羥肟酸類惡性瘧原蟲氨肽酶抑制劑及其制備方法和應用。

背景技術

瘧疾是一種由瘧原蟲引起的、通過按蚊叮咬傳播的寄生蟲病。根據2019年的世衛組織全球瘧疾報告，在2018年，全球瘧疾感染人數為2.28億人，其中孕婦和兒童為最易感人群；死亡約40.5萬人，其中大部分位于撒哈拉以南的非洲地區。雖然以青蒿素為基礎的復方藥物對瘧疾的治療和控制發揮了巨大的作用，但耐藥瘧原蟲的出現成為瘧疾治療領域面臨的棘手問題。因此亟需研發作用機制有別于現有藥物的新型抗瘧藥，以有效解決日益嚴峻的耐藥問題。

在引起瘧疾的多種瘧原蟲中，惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)是致死性最高的一種(大約90％的瘧疾死亡病例由惡性瘧原蟲引起)。在惡性瘧原蟲感染的紅內期，瘧原蟲會將紅細胞內的血紅蛋白消化分解為游離氨基酸，這些游離的氨基酸對寄生蟲的蛋白質合成、生長發育和維持被感染紅細胞的滲透壓至關重要。惡性瘧原蟲的兩種鋅離子依賴型氨肽酶(pfA-M1和pfA-M7)在血紅蛋白消化分解為游離氨基酸的最后階段發揮重要作用，因此被視為潛在的瘧疾治療靶標(參見Sivaraman.K.K.et al.,J.Med.Chem.2013,56,5213-5217)。目前已有多個pfA-M1和pfA-M7雙靶點抑制劑被報道，如異羥肟酸類化合物13d和6l均可通過抑制pfA-M1和pfA-M7發揮顯著的體外抗瘧活性(參見Mistry.S.N.et al.,J.Med.Chem.2014,57,9168-9183；Vinh.N.B.et al.,J.Med.Chem.2019,62,622-640)，且化合物6l對多藥耐藥的惡性瘧原蟲pf-Dd2株也顯示了優秀的殺滅作用。然而，化合物6l對人氨肽酶N(APN)也顯示出了很強的抑制活性，因此具有潛在的毒副作用風險。這就需要進一步發現高選擇性的pfA-M1和pfA-M7抑制劑，從而研發得到高效低毒的新型抗瘧藥物。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供一類類肽異羥肟酸類惡性瘧原蟲氨肽酶抑制劑，本發明還提供了該類化合物的制備方法和應用。

本發明的技術方案如下：

1.類肽異羥肟酸類惡性瘧原蟲氨肽酶抑制劑

本發明的類肽異羥肟酸類惡性瘧原蟲氨肽酶抑制劑具有如下結構通式G所示的結構，其光學異構體，藥學上可接受的鹽：

其中，

R₁是或H；

R₂是或H；

R₃是芐基、取代芐基、苯基或取代苯基、含1-7個碳原子的烷烴或環烷烴，所述的取代基選自烷基、鹵素和烷氧基；

*是S構型、R構型或其消旋體。

根據本發明優選的，R₃是芐基、取代芐基、苯基或取代苯基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、環丙基甲基、戊基、新戊基、環丁基甲基、己基、環戊基甲基、庚基、環己基甲基，所述的取代基選自烷基、鹵素和烷氧基。

根據本發明進一步優選的，上述化合物為下列之一：

2.類肽異羥肟酸類惡性瘧原蟲氨肽酶抑制劑的制備方法