[發明專利]類肽異羥肟酸類惡性瘧原蟲氨肽酶抑制劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110387742.4
• 申請日: 2021-04-12
• 公開（公告）號: CN115197102B
• 公開（公告）日: 2023-10-20
• 發明（設計）人: 張穎杰;丁永正
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07C275/24
• 分類號: C07C275/24;C07C323/59;C07C319/20;C07C273/18;C07D209/18;A61K31/17;A61K31/404;A61P33/06
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

1.類肽異羥肟酸類惡性瘧原蟲氨肽酶抑制劑具有如下結構通式G所示的結構，其光學異構體，藥學上可接受的鹽：

其中，

R₁是或H；

R₂是或H；

R₃是芐基、取代芐基、苯基或取代苯基、含1-7個碳原子的烷烴或環烷烴，所述的取代基選自烷基、鹵素和烷氧基；

*是S構型、R構型或其消旋體。

2.如權利要求1所述的類肽異羥肟酸類惡性瘧原蟲氨肽酶抑制劑，其特征在于，R₃是芐基、取代芐基、苯基或取代苯基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、環丙基甲基、戊基、新戊基、環丁基甲基、己基、環戊基甲基、庚基、環己基甲基，所述的取代基選自烷基、鹵素和烷氧基。

3.如權利要求1或2所述的類肽異羥肟酸類惡性瘧原蟲氨肽酶抑制劑，其特征在于是下述化合物之一：

4.如權利要求1或2所述的類肽異羥肟酸類惡性瘧原蟲氨肽酶抑制劑的制備方法，包括以下步驟：各種Boc保護的α-氨基酸A與各種α-氨基酸甲酯鹽酸鹽B發生酰胺縮合得到中間體C，中間體C脫保護得到中間體D，而后與各種伯胺成脲得到中間體F，最后通過酯的氨解得到目標化合物G；

合成路線如下：

其中，R₁、R₂、R₃、*同權利要求1或2通式G中所述；

上述合成路線中的試劑及反應條件：

a.O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)，N,N-二異丙基乙胺(DIEA)，二氯甲烷；

b.氯化氫飽和的乙酸乙酯；

c.三光氣(BTC)，二氯甲烷，碳酸氫鈉水溶液；

d.羥胺鉀的甲醇溶液。

5.如權利要求1-3任一所述的類肽異羥肟酸類惡性瘧原蟲氨肽酶抑制劑在制備預防或治療瘧疾的藥物中的應用。

6.一種適于口服或胃腸外給藥的藥物組合物，包含權利要求1-3任一所述的類肽異羥肟酸類惡性瘧原蟲氨肽酶抑制劑和一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。