[發(fā)明專利]一種陽離子型膽酸聚酯類抗菌肽及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110386036.8
• 申請(qǐng)日: 2021-04-09
• 公開（公告）號(hào): CN113234215B
• 公開（公告）日: 2022-02-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 賈永光;任力;王琳;林彩紅;楊軍忠;劉卅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華南理工大學(xué)
• 主分類號(hào): C08G63/91
• 分類號(hào): C08G63/91;A61L29/08;A61L29/14;A61L29/16;A61P31/04
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 陳智英

本發(fā)明屬于生物醫(yī)用抗菌材料的技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種陽離子型膽酸聚酯類抗菌肽及其制備方法與應(yīng)用。所述陽離子型膽酸聚酯類抗菌肽為式I或式II中一種以上，式I、式II中，m為＞0的整數(shù)，n為＞0的整數(shù)。本發(fā)明還公開了陽離子型膽酸聚酯類抗菌肽的制備方法。本發(fā)明的膽酸聚酯類抗菌肽有較高表面正電荷，對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和銅綠假單胞菌具有明顯的抗菌能力，且具有良好的血液相容性。同時(shí)，本發(fā)明的膽酸聚酯類抗菌肽作為抗菌涂層對(duì)金黃色葡萄球菌具有明顯的抑菌作用。本發(fā)明陽離子型膽酸聚酯類抗菌肽用于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥材料的技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種陽離子型膽酸聚酯類抗菌肽及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

隨著近年來抗生素的大量使用乃至濫用，尋常抗生素逐漸對(duì)細(xì)菌失去效用，導(dǎo)致眾多耐藥菌甚至超級(jí)細(xì)菌的不斷出現(xiàn)。預(yù)計(jì)到2050年，全球因抗生素的耐藥性而死亡的人數(shù)將超過因癌癥和艾滋病死亡人數(shù)的總和。因此，開發(fā)具有高效低毒且不使當(dāng)前的抗菌劑耐藥性增加(特別是由多重耐藥病原體引起感染的流行病)的新一代抗菌劑迫在眉睫。

天然抗菌肽(AMPs)，也稱為宿主防御肽，具有廣譜抗菌活性，而且膜靶向的抗菌機(jī)制使細(xì)菌不易對(duì)AMPs產(chǎn)生耐藥性。結(jié)構(gòu)上，大多數(shù)線性AMPs通常由α-螺旋或β-折疊的二級(jí)結(jié)構(gòu)組裝而成，其獨(dú)特的面兩親特征(即明確的親/疏水域)有利于AMPs插入細(xì)菌壁膜中，引發(fā)細(xì)菌細(xì)胞質(zhì)泄露而死亡。然而目前AMPs的抑菌活力與抗生素相比仍然較弱、穩(wěn)定性難以調(diào)控、制造成本高，而且在許多情況下對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞具有非特異性毒性，這些都極大地阻礙了其在臨床上的應(yīng)用。

因此，近些年來設(shè)計(jì)合成陽離子型高分子“類抗菌肽”以克服現(xiàn)AMPs所存在的缺陷與不足具有重要的意義。然而，基于開環(huán)聚合制備而來的聚多肽(聚氨基酸類)陽離子型抗菌高分子所需反應(yīng)條件苛刻，產(chǎn)物易酶解；基于自由基聚合制備而來的陽離子型抗菌高分子無法降解而難以體內(nèi)應(yīng)用。

膽酸是在哺乳動(dòng)物和其它脊椎動(dòng)物體內(nèi)由膽固醇衍生而來的有機(jī)酸，根據(jù)骨架上羥基數(shù)量和位置的不同，膽酸可分為膽酸、脫氧膽酸、石膽酸等。膽酸分子在脂質(zhì)的消化、運(yùn)輸和吸收中起著重要作用。膽酸具有面兩親結(jié)構(gòu)特征，羥基位于骨架的凹面而帶親水性，多環(huán)烴結(jié)構(gòu)則構(gòu)成疏水凸面。與線性烷基鏈相比，這種多環(huán)烴結(jié)構(gòu)提供了更大的疏水面。然而單獨(dú)的膽酸并不具有抗菌效果。如何利用膽酸制備出效果較好的類抗菌肽，需要人們進(jìn)一步的研究。

本發(fā)明以膽酸和/或脫氧膽酸分子以及氨基酸為構(gòu)建單元，所構(gòu)建的陽離子型膽酸聚酯類抗菌肽為結(jié)構(gòu)與降解、功能與構(gòu)象都穩(wěn)定可控、安全高效類抗菌肽高分子，具有良好應(yīng)用前景。這些類抗菌肽不但有望克服當(dāng)前AMPs易酶解等缺陷，同時(shí)有利于拓展到醫(yī)療器械抗菌涂層方面的應(yīng)用。而且本發(fā)明的方法簡(jiǎn)單易行，反應(yīng)條件溫和。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的缺點(diǎn)和不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種陽離子型膽酸聚酯類抗菌肽及其制備方法。本發(fā)明利用面兩親性的膽酸分子與手性氨基酸分子的偶合物為單體來制備可降解的陽離子型膽酸聚酯類抗菌肽。該類高分子可有效實(shí)現(xiàn)類抗菌肽上自由氨基(陽離子)接枝數(shù)量和位點(diǎn)的精確可控。本發(fā)明的類抗菌肽生物相容性和血液相容性好，抗菌效果好。

本發(fā)明的另一目的在于提供上述陽離子型膽酸聚酯類抗菌肽的應(yīng)用。所述陽離子型膽酸聚酯類抗菌肽在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域中的應(yīng)用，用作抗菌劑，特別在醫(yī)療器械抗菌涂層中的應(yīng)用。

本發(fā)明目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種陽離子型膽酸聚酯類抗菌肽，為式I或式II中一種以上：

基于膽酸的膽酸聚酯類抗菌肽：

式I中，m為＞0的整數(shù)，優(yōu)選為2～15的整數(shù)；n為＞0的整數(shù)，優(yōu)選為1～5的整數(shù)；結(jié)構(gòu)中-NH-CH(R)-C(O)-來自氨基酸H₂N-CH(R)-C(O)-OH；所述氨基酸為賴氨酸、精氨酸、組氨酸、色氨酸、谷氨酸中的一種以上；