[發(fā)明專利]一種川烏還原總堿的提取物制備方法及其醫(yī)藥應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202110385323.7
• 申請日: 2021-04-09
• 公開（公告）號: CN112933145A
• 公開（公告）日: 2021-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐浩坤
• 申請（專利權(quán)）人: 南京拓鉒醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K36/714
• 分類號: A61K36/714;A61K31/439;A61P29/00;A61P19/02;A61K125/00
• 代理公司: 北京精金石知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11470
• 代理人: 強紅剛

本發(fā)明公開了一種川烏還原總堿的提取物制備方法及其醫(yī)藥應(yīng)用，在烏頭水提取過程中，加入無機堿，在煎煮回流過程中保持藥液pH9?12的堿性，使烏頭堿在提取時轉(zhuǎn)變?yōu)樾禄衔铮徊捎么罂讟渲乒に嚕〈家合疵撾s質(zhì)、酸水液洗脫雜質(zhì)、酸性稀醇液洗脫成分的組合工藝，稀醇為濃度在20％以下的乙醇溶液，此工藝的意外效果提高了生產(chǎn)安全性并降低了成本，制得的提取物生物堿含量高，生產(chǎn)更安全。本發(fā)明方法由強堿溶液回流提取使烏頭堿結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為新化合物及大孔樹脂精制稀醇洗脫工藝組成，制備得到主要成分為新化合物，愛可寧與15?羥基愛可寧，含量和占總堿50％以上，其毒性低、藥效強，用作制成治療炎癥疼痛的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種川烏還原總堿的提取物制備方法及其醫(yī)藥應(yīng)用。

背景技術(shù)

川烏Aconitum carmichaeli Debx.為烏頭屬于毛茛科烏頭屬植物，其根為常用中藥，母根加工干燥后稱為“川烏”，子根加工干燥后則稱為“附子”。川烏的主產(chǎn)地為四川，并且在四川種植已有近千年的歷史。生品的川烏毒性很大，屬于“有大毒”類中藥，具有祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)止痛的功能，主治風(fēng)寒濕痹，關(guān)節(jié)疼痛，心腹冷痛，寒疝作痛，可作為麻醉劑使用，一般經(jīng)蒸制后的“制川烏”臨床使用，而生品多為外用，如膏劑、酊劑等用于外傷疼痛及腰腿痛、關(guān)節(jié)痛等。附子具有回陽救逆，補火助陽，散寒止痛等功能，主治亡陽虛脫，肢冷脈微，心陽不足，胸痹心痛，虛寒吐瀉，脘腹冷痛，腎陽虛衰，陽痿宮冷，陰寒水腫，陽虛外感，

川烏的母根與子根是植物川烏的不同部位，生物堿成分基本一致，主要含雙酯型烏頭堿如烏頭堿、新烏頭堿，一般母根中生物堿含量稍高。烏頭像許多有毒中藥材一樣，存在著雙面性——藥性和毒性。《本草綱目》述“烏附毒藥，非危重病不用，用之不當(dāng)，致禍甚速”。烏頭中毒后表現(xiàn)為口舌、四肢及全身發(fā)麻、頭暈、耳鳴、言語不清及心悸氣短、面色蒼白、四肢厥冷、腹痛、腹瀉等癥。研究表明，雙酯型生物堿的毒性最大，單酯型烏頭堿如苯甲酰新烏頭原堿的毒性會顯著降低，而烏頭原堿的毒性很低。川烏鮮根或常規(guī)干燥根中以雙酯型烏頭堿為主，一般不能生品服藥，飲片需通過加工炮制或湯藥煎煮時“久煎”，在炮制或久煎過程中使雙酯生物堿脫去乙酰基轉(zhuǎn)化成單酯型生物堿，降低藥物毒性。

川烏的提取工藝主要集中在單酯型生物堿的提取與精制，提取多用水煎煮或稀醇回流提取，也有用堿液冷浸、涼干法常溫干燥法加工藥材，使烏頭堿水解為烏頭原堿，制得毒性小的烏頭飲片。也有用弱堿性水溶液浸泡提取，或用有機溶劑甲苯與吡啶將烏頭類雙酯型生物堿轉(zhuǎn)化為單酯型生物堿的方法，這些常規(guī)的提取物仍然屬于酯水解轉(zhuǎn)變；精制多用大孔樹脂、超臨界二氧化碳萃取、有機溶劑萃取等工藝，精制得到的萃取物以雙酯或單酯型烏頭堿為主。

在“一種低毒烏頭鎮(zhèn)痛制劑的制備方法”(CN101249152B)中公開的提取物制備方法為生川烏或生草烏藥材，粉碎后用0.1mol/L的NaOH-乙醇溶液浸提，水溫在80-90℃，加熱回流或超聲提取6-8小時，且在實施例中藥材與溶劑比例為100(g)：300(ml)，因藥材含有大量有機酸，實際提取液在加熱時溶液pH值略呈堿性(pH≦8.5，回流終止時pH≦7.5)，烏頭堿發(fā)生酯水解反應(yīng)，生產(chǎn)產(chǎn)物為苯甲酰烏頭胺(苯甲酰烏頭原堿)和烏頭胺(烏頭原堿)。在“一種中藥烏頭的堿性炮制方法”(CN101181379B)中公開的炮制方法為：在室溫下，容器中的碳酸氫銨緩沖溶液用氨水調(diào)PH值為7.5-9，將烏頭置于其中浸泡12-24小時，取出中藥烏頭后置蒸鍋中蒸40-80分鐘，最后烘干，得到烏頭炮制品。因藥材含有大量有機酸，浸泡中和后實際加熱藥液pH值也呈弱堿性，發(fā)生酯水解，也是將雙酯類烏頭堿通過酯鍵水解為單酯型生物堿。

上述方法制得的烏頭提取物仍然具有毒性，治療的安全窗小，成藥性差，因此至今尚沒有川烏提取物開發(fā)成藥物。在提取過程中除酯鍵水解轉(zhuǎn)化外，利用烏頭堿化學(xué)性質(zhì)，通過水解及還原改變其結(jié)構(gòu)中甲氧基及羥基數(shù)目，生成低毒性的川烏提取物尚未見報道。

發(fā)明內(nèi)容