[發明專利]避免或減少N-亞硝胺基因毒性物質產生的藥物制劑

在審

• 申請號: 202110384496.7
• 申請日: 2021-04-09
• 公開（公告）號: CN113117084A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 唐春雷;楊子毅;范為正
• 申請（專利權）人: 江南大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K47/22;A61K47/10;A61K47/12;A61K47/14;A61K47/18;A61K47/42;A61K47/46;A61K47/20
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠知識產權代理有限公司 23211
• 代理人: 仇鈺瑩

本發明公開了避免或減少N?亞硝胺基因毒性物質產生的藥物制劑，屬于醫藥技術領域。本發明利用適合的抗氧化劑與在原料藥生產存儲過程中或制劑生產存儲過程中、使用或產生可降解為N?亞硝胺類基因毒性成分的物質或者前體物質的藥物有效組分進行聯合，有效避免或減少藥品中N?亞硝胺類基因毒性物質的產生，顯著提高藥品安全性。

技術領域

本發明涉及避免或減少N-亞硝胺基因毒性物質產生的藥物制劑，屬于醫藥技術領域。

背景技術

基因毒性雜質是指能夠直接或間接損傷細胞DNA，產生致突變和致癌變的化合物；含有基因毒性雜質警示結構，毒性未經證明的化合物稱為潛在基因毒性雜質。目前普遍認為基因毒性雜質損傷DNA的機制為造成染色體斷裂，DNA重組，在DNA復制過程中以共價鍵結合或插入。因此基因毒性雜質在藥品中有著極其嚴格的控制標準。

N-亞硝胺是一類以亞硝基－NO的氮原子與氨基中的氮原子連接，并在氨基上發生取代而生成的一類化合物，在堿性溶液中穩定。其生成機制多樣，包括仲胺類化合物與亞硝酸之間的相互作用，叔胺類化合物與一氯胺之間的親核取代反應，溶劑N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的氧化，橡膠硫化劑與空氣中氮氧化合物相互作用等。

多個細胞和動物水平的實驗證明，N-亞硝胺類化合物具有強致癌作用和明顯的肝毒性，不但長期小劑量接觸可以致癌，而且一次較大劑量的沖擊也可以引發癌癥，醫學實驗中也常使用N-亞硝胺類化合物對動物進行疾病造模[Tumor Biol，2013，34(5)：2691]。2017年世界衛生組織發布的致癌物清單中，多種N-亞硝胺類化合物位列一類、二類致癌物，包括常見的4-(甲基亞硝胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮、N-亞硝基降煙堿、N-亞硝基二甲胺、N-亞硝基二乙胺、N-亞硝基甲基乙基胺、N-亞硝基二丙胺、N-亞硝基二丁胺、N-亞硝基嗎啉、N-亞硝基哌啶、N-亞硝基吡咯等。FDA根據The Carcinogenic Potency Database中的毒理學數據，通過換算，列出了可供參考的N-亞硝基二甲胺和N-亞硝基二乙胺的人體攝入限值，分別為0.096μg·d^-1和0.026 5μg·d^-1。但是大多數N-亞硝胺類化合物的毒性研究仍缺乏充分的人體實驗數據，所以在進行毒理學研究時常使用階段性毒理學閾值，按照長期接觸計算，每日允許攝入限值為1.5μg。此類化合物常出現在腌制類食品、化妝品、煙草、水、藥品等物質中，對人體健康具有極大的危害[Arch Pharm，1978，311(9)：775]。由此可見，N-亞硝胺類化合物對健康的危害不容忽視，對各個來源的N-亞硝胺類化合物進行控制十分必要。

現有技術利用N-亞硝胺的物理和化學性質，采用沸石、硅膠、活性炭吸附法、紫外光解法、反滲透摸過濾法、氧化法、生物降解法、金屬催化降解法等去除含有N-亞硝胺類物質。由于殘留和儲存降解等問題的存在，這些方法并不能夠解決現有藥品基因毒性雜質的問題。

因此，如何避免或減少藥品中N-亞硝胺類基因毒性物質的產生，成為目前的一個難題。

發明內容

為了解決現有技術存在的上述問題，本發明提供了一種避免或者減少藥物中N-亞硝胺類基因毒性物質產生的方法，其特征在于，將抗氧化劑與藥物有效組分進行復配；所述藥物有效組分是指在原料藥生產存儲過程中或制劑生產存儲過程中，使用或產生可降解為N-亞硝胺類基因毒性成分的物質或者前體物質的藥物有效組分。

基于此，提供了一種藥物或其可藥用鹽組合物，該組合物包含：抗氧化劑、藥物有效組分；所述藥物有效組分是指在原料藥生產存儲過程中或制劑生產存儲過程中，使用或產生可降解為N-亞硝胺類基因毒性成分的物質或者前體物質的藥物有效的組分。

在本發明的一種實施方式中，所述N-亞硝胺類基因毒性前體物質包括：二甲胺、二乙胺、甲乙胺、甲基芐基胺或二甲胺、二乙胺、甲乙胺、甲基芐基胺。