[發明專利]一種貯庫型微針制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 202110383315.9
• 申請日: 2021-04-09
• 公開（公告）號: CN113499307B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 吳清;王景雁;李鑫;李婷婷;鄧莉莉
• 申請（專利權）人: 北京中醫藥大學
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/485;A61K47/42;A61K36/23;A61K47/38;A61K31/37;A61K47/36;A61K47/18;A61K47/14
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 呂薇

本發明公開了一種貯庫型微針制劑及其制備方法，所述貯庫型微針制劑結構上包括針體、藥物貯庫、基底層和定位層，所述基底層位于針體底部，所述藥物貯庫位于針體內部，所述定位層位于基底層上方，并將針體的尾部包埋在內，用于經皮給藥。本申請專利技術方案實現了增大載藥量的效果；本申請結構上藥物貯庫與外部針體為兩個獨立部分，使得存在于藥物貯庫中的藥物可以以固體、半固體、甚至液體的形式存在，而不必為保持針體的機械強度而增加基質材料的比例，載藥量比現有技術大為提升；能適用于通常認為不適宜于外用的藥物，類似有效劑量高、分子量大、強親水性等藥物；針體機械強度高。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，涉及經皮給藥制劑的制備及應用，更具體地，是一種貯庫型微針及其制備方法。

背景技術

與其它常規給藥途徑相比，經皮給藥具有避免肝臟首過效應，安全性好，患者用藥順應性好等特點，具有超越口服和注射等一般給藥劑型的獨特優勢。但由于人體皮膚角質層的屏障作用，只有在藥物分子量和親脂性等滿足較嚴苛的條件下，才可能通過經皮途徑給藥，這也極大限制了大部分藥物的經皮應用。而在眾多克服角質層阻滯作用的方法中，微針技術顯示了潛在的優勢，如直接刺破角質層的屏障作用，極大提高了藥物的透皮效率，且無明顯毒副作用，不刺激皮下神經的無痛給藥；更重要的是，微針技術在較大程度上克服了現有外用制劑中受藥物理化性質的影響，如大分子量藥物，強親水性或親脂性藥物等，使現有治療藥物均具經皮給藥的可能。

對于經皮外用制劑而言，皮膚的屏障作用，特別表皮的角質層，是阻止藥物經皮吸收的最主要吸收障礙，因此，常規的外用制劑通常只適合于分子量小(500Da以下)、適宜親脂性(logP2～3)等理化性質適宜的藥物，且因透皮吸收量低，還要求藥效作用強的藥物，以保證在較低透過量的基礎上發揮藥理作用。而微針技術最核心的技術優勢是無痛刺穿角質層，直接克服角質層的屏障作用，保證了藥物經皮吸收速率，同時因為微針的體積較小，可在較短時間內恢復皮膚屏障功能，安全性較高。

目前，廣泛研究或應用的經皮微針通常指長度在100～1000μm范圍內的針體，以避免及皮下組織神經，最大限度降低對皮膚的損傷，用于制作微針的材料主要分為三類，即金屬、硅、高分子聚合物。由于金屬、硅等制作的實心或空心微針在刺入皮膚中有斷裂的可能，對人體皮膚容易造成傷害，而隨著近年來高分子材料的迅猛發展，目前微針的制備主要采用高分子聚合物，如透明質酸鈉、PLA、殼聚糖、聚維酮等，以制備安全性更高的可溶性微針、包衣微針或中空微針等。但是，由高分子聚合物制備微針的最大缺點就是載藥量小，以文獻報告常用的高度為600μm和直徑為300μm的圓錐體微針為例，每個微針的體積僅約為0.014μl左右，按每平方厘米表面含有200個微控陣列來計算，所平方厘米能容納的體積約為2.8μl，再考慮到為保持微針刺入皮膚的機械強度需要，藥物所占比例通常較低，因此，目前微針技術也主要應用于疫苗、高活性藥物等有效劑量要求非常低的藥物。與此同時，這些微針模具的針孔通常非常細小，在高分子材料溶液澆筑過程中通常需要嚴格或反復進行離心或真空等，才能保證澆筑液完全充滿模具微孔中，制作工藝也較繁瑣周期長。盡管現有研究能通過將藥物以結晶形式或擴大微針貼劑面積等來提高藥物載藥量，但該類微針仍采用傳統微針模具進行制備，并均未從根本上顯著提高載藥量。

中國專利CN106422045A公開了一種柔曲性緩釋微針貼片及制備方法，在其微針的制備中采用將藥物在水中溶解度小于100μg/ml的藥物以晶體形態與基質材料制備微針，通過使藥物在基質材料中析出結晶形式，提高藥物載藥量，但該方式并未顯著增高藥物的載藥量，且主要針對溶解度低的藥物，并未根本解決微針載藥量的問題。

中國專利CN?106806354B公開了一種聚丙烯酸酯柔曲性溶脹微針貼片，其針體采用聚丙烯酸酯類材料使其在刺入皮膚后只溶脹不溶解，從而利用形成和微孔道達到緩釋和控釋作用，但是該類微針也采用針體高度在2毫米以下，載藥量的提高也主要通過增大微針貼片的用藥面積來實現，與常規的微針相比并未明顯提高；同時，當基底層也載入藥物后，存在藥物因基質材質固化而不能有效釋放等問題。