[發明專利]一種基于伏立諾他骨架的鄰氨基苯甲酰胺類化合物及其制備與應用

有效

• 申請號: 202110382959.6
• 申請日: 2021-04-09
• 公開（公告）號: CN113200885B
• 公開（公告）日: 2023-01-06
• 發明（設計）人: 王震;石桃;李俊芳;張紅花;盧瑩美;馮益悅
• 申請（專利權）人: 南華大學
• 主分類號: C07C237/36
• 分類號: C07C237/36;C07C237/22;C07C231/12;C07C231/02;C07C319/22;C07C323/62;A61P35/00;A61P1/00
• 代理公司: 蘭州智和專利代理事務所(普通合伙) 62201
• 代理人: 張英荷

本發明提供了一種基于伏立諾他骨架的鄰氨基苯甲酰胺類化合物及其制備與應用。本發明基于伏立諾他骨架的鄰氨基苯甲酰胺類化合物的結構式為，其中，n=1~6；R為甲氨基、二甲氨基、羥基、NH₂或。該基于伏立諾他骨架的鄰氨基苯甲酰胺類化合物經MTT法測定具有抑制胃癌細胞增殖的作用，可用于制備抗胃癌藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種基于伏立諾他骨架的鄰氨基苯甲酰胺類化合物及其制備方法，本發明同時還涉及該類化合物在制備抗胃癌藥物中的應用。

背景技術

腫瘤是繼心腦血管疾病后嚴重威脅人類生命健康的第二大殺手。2018年全球共有1,810萬癌癥新發病例，960萬人因此死亡。其中，胃癌的發病率位列第五，致死率高居第三。據統計，2018年，全球胃癌新發病例為103萬例，死亡人數為78.3萬人，相當于全球每12例惡性腫瘤導致的死亡中就有1例是胃癌。中國作為胃癌大國，每年胃癌死亡病例占全球同期胃癌總死亡數的40%以上。國內胃癌發病率僅次于肺癌，死亡率高居第三。可見，胃癌已經成為嚴重威脅全球，尤其是我國公民健康的主要公共衛生問題。此外，我國主要以進展期胃癌為主，手術無法根治。目前臨床常用口服抗胃癌藥物主要為：替吉奧，卡培他濱和替加氟等，這些藥物均為細胞毒藥物5-氟尿嘧啶的前藥，但由于胃癌對該類藥物的敏感性較差，導致其治療有效率及治愈率均較低。此外，其不良反應嚴重，有很強的致畸性和致癌性，長期使用有引起第二腫瘤的危險。綜上所述，目前針對胃癌的口服藥物治療存在不良反應嚴重，適用范圍有限及逐漸產生的耐藥性等問題，因此急需開發出安全有效、適用范圍廣的新靶向抗胃癌藥物。

癌癥的最大特點是細胞的無限增殖，這是由于細胞周期的紊亂造成細胞無法正常分化和凋亡引起的。細胞周期是細胞生命運行的核心，其受到包括細胞周期蛋白依賴性激酶(Cyclin Dependent Kinases, CDKs)在內的多種蛋白分子的精細調控。目前，以CDKs作為腫瘤治療的靶點已成為抗腫瘤靶向藥物研究的重點方向之一。但已上市CDK抑制劑的靶點均為CDK4/6，均針對乳腺癌，且其具有中性粒細胞、白細胞減少等不良反應。2014-2017年間, 日本科學家Yanagi發現CDK16 (PCTAIREI/PCTK1)在多種癌組織中高表達，敲除CDK16基因后，癌細胞的增殖被抑制。2020年最新研究表明：敲除癌基因GATA6后，CDK16的表達下調，引起胃癌細胞凋亡。針對CDK16靶點開發抑制劑或許能為抗胃癌藥物提供新思路。目前針對CDK16抑制劑較少，且均為已知的其他激酶抑制劑，因此針對該靶點開發新型抑制劑也可為其分子功能研究建立基礎。

研究CDK16與抑制劑的作用模式可以發現，其藥效團結構由一個鉸鏈結合位點和兩個疏水口袋組成。值得注意的是，該藥效團模型與HDAC抑制劑相似。二者藥效團區別在于HDAC抑制劑中存在對活性至關重要的鋅離子螯合端。那么反轉酰胺鍵，破壞其螯合環，或許就能靶向CDK16，從而用于治療HDAC抑制劑無法發揮作用的實體瘤。鑒于此，我們應用非經典電子等排原理，設計、合成一系列基于伏立諾他骨架的鄰氨基苯甲酰胺類化合物，以期尋找到高效低毒的新型口服抗胃癌藥物。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種基于伏立諾他骨架的鄰氨基苯甲酰胺類化合物及其制備方法；

本發明的另一個目的是提供基于伏立諾他骨架的鄰氨基苯甲酰胺類化合物在制備抗胃癌藥物中的應用。

本發明一種基于伏立諾他骨架的鄰氨基苯甲酰胺類化合物，其結構式如下：

其中，n=1~6；R為甲氨基、二甲氨基、羥基、NH₂或。

本發明基于伏立諾他骨架的鄰氨基苯甲酰胺類化合物的制備方法，包括如下步驟：

（1）以化合物1和二碳酸二叔丁酯為原料，以1,4-二氧六環為溶劑，在堿性條件下，室溫反應2~4h，反應完成后，旋蒸蒸發溶劑，柱層析分離得到化合物2。