[發明專利]一種用于慢性傷口愈合的水凝膠及制備方法

有效

• 申請號: 202110381698.6
• 申請日: 2021-04-09
• 公開（公告）號: CN113081951B
• 公開（公告）日: 2022-11-29
• 發明（設計）人: 劉洪卓;占愛燕
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/36;A61K47/42;A61K31/16;C08J3/075;C08L5/08;C08L5/02;A61P17/02
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 李穎

1.一種用于慢性傷口愈合的水凝膠，其特征在于：水凝膠含連接有基質金屬蛋白酶敏感多肽的透明質酸；

水凝膠為連接有基質金屬蛋白酶敏感多肽的透明質酸和醛基修飾的葡聚糖混合形成的互穿網絡結構聚合物水凝膠；

所述基質金屬蛋白酶敏感多肽為具有MMP-2酶的剪切位點的多肽(MMP-sensitivepeptide)；其中，MMP-sensitive peptide氨基酸序列為CPLG-LAG-NH-NH₂。

2.按權利要求1所述的用于慢性傷口愈合的水凝膠，其特征在于：所述連接有基質金屬蛋白酶敏感多肽的透明質酸和醛基修飾的葡聚糖質量比為2:1～4:1。

3.一種權利要求1所述的用于慢性傷口愈合的水凝膠的制備方法，其特征在于：(1)將連有基質金屬蛋白酶敏感多肽的透明質酸溶解在PBS緩沖液中，得到高分子溶液；

(2)將醛基修飾的葡聚糖溶解在PBS緩沖液中，得到高分子溶液；

(3)將步驟(1)和(2)所得高分子溶液混合，即形成的互穿網絡結構聚合物水凝膠。

4.按權利要求3所述的用于慢性傷口愈合的水凝膠的制備方法，其特征在于：

1)選取分子量為40～70KD的透明質酸鈉(HA)，質量濃度范圍在1％-3％，加入陽性離子交換樹脂進行活化8-12小時，過濾后得濾液，加四丁基氫氧化銨調節pH至7.0～9.0，而后冷凍干燥得到四丁基修飾的透明質酸(HATBA)；

2)將上述獲得四丁基修飾的透明質酸、N-(2-氨基乙基馬來酰亞胺)三氟乙酸鹽、卡特縮合劑，按照摩爾比為1:(1.0～1.5)：(1.0～1.5)混合，混勻后加入二甲基亞砜，在15～25℃氮氣環境下攪拌反應1～4小時，反應物經透析，而后冷凍干燥，即得馬來酰亞胺修飾的透明質酸(HA-mal)；

3)將質量之比為1：(1.2～1.5)的馬來酰亞胺修飾的透明質酸和金屬蛋白酶敏感多肽溶解于PBS緩沖液中，在氮氣環境下攪拌反應2～4小時，反應物經透析，而后冷凍干燥得連接基質金屬蛋白酶敏感多肽的透明質酸；

4)選用分子量為40～70KD的葡聚糖(Dex)溶解于水中，溶解后滴加高碘酸鈉溶液，在15～25℃避光攪拌1～2天，加入乙二醇停止反應，將混合物經透析獲得冷凍干燥，即得到醛基修飾的葡聚糖(Dex-CHO)；其中，Dex與NaIO₄的質量比為1:(0.5～1)；

5)將連接基質金屬蛋白酶敏感多肽的透明質酸和Dex-CHO分別溶于溶解在PBS緩沖液中，各自溶液終濃度范圍為2％～12％，而后將兩溶液混合，即得水凝膠；其中，連接基質金屬蛋白酶敏感多肽的透明質酸和Dex-CHO質量比為2:1～4:1。

5.一種權利要求1所述的用于慢性傷口愈合的水凝膠的應用，其特征在于：所述水凝膠在制備用于慢性傷口愈合藥物中，作為載體的應用。

6.一種用于慢性傷口愈合藥物制劑，其特征在于：藥物制劑為甲磺酸去鐵胺與權利要求1所述水凝膠混合，使甲磺酸去鐵胺填充至水凝膠互穿網絡結構中的形成水凝膠形式外用藥物制劑。

7.按權利要求6所述的用于慢性傷口愈合藥物制劑，其特征在于：所述制劑為將連接有基質金屬蛋白酶敏感多肽的透明質酸和Dex-CHO分別溶于溶解在PBS緩沖液中，各自溶液終濃度范圍為2％～12％，配制質量濃度為50％～70％的甲磺酸去鐵胺溶液，將連接基質金屬蛋白酶敏感多肽的透明質酸溶液和Dex-CHO溶液和甲磺酸去鐵胺溶液攪拌混勻得到含有甲磺酸去鐵胺的HA/Dex水凝膠藥物制劑；其中，連接基質金屬蛋白酶敏感多肽的透明質酸、Dex-CHO、甲磺酸去鐵胺(DFO)的質量比為30.3:(8.0～13.5):1。

8.一種權利要求6所述的用于慢性傷口愈合藥物制劑的應用，其特征在于：所述藥物制劑在制備慢性傷口糖尿病潰瘍中的外用藥物中的應用。