[發明專利]一種倍他米松-17α-丙酸酯的制備方法

有效

• 申請號: 202110381091.8
• 申請日: 2021-04-09
• 公開（公告）號: CN113087754B
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發明（設計）人: 朱江暢;蘭顯躍;蔡浩旗;柏挺;周秋火;華吉濤
• 申請（專利權）人: 弘健制藥（上海）有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00;B01J31/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請涉及丙酸氯倍他索中間體的制備工藝技術，具體涉及一種倍他米松?17α?丙酸酯的制備方法，包括步驟：S1、倍他米松與原丙酸三乙酯在負載型對甲苯磺酸催化劑作用下進行環酯反應，得到倍他米松?17,21?原丙烯環酯；S2、將倍他米松?17,21?原丙烯環酯進行開環酸解，得倍他米松?17α?丙酸酯；所述負載型對甲苯磺酸催化劑為氧化鋁負載對甲苯磺酸催化劑或硅藻土負載對甲苯磺酸催化劑。本申請采用負載型對甲苯磺酸催化劑，不僅提高了倍他米松?17α?丙酸酯的產率和純度，而且其易分離可以多次重復使用，重復使用7次后的氧化鋁負載對甲苯磺酸催化劑，還能保持較高的倍他米松的轉化率和倍他米松?17,21?原丙烯環酯的產率。

技術領域

本申請涉及丙酸氯倍他索中間體的制備工藝技術，具體涉及一種倍他米松-17α-丙酸酯的制備方法。

背景技術

丙酸氯倍他索為抗炎皮質類固醇，為人工合成的高效局部外用糖皮質激素類藥物，適用于慢性濕疹、神經性皮炎、銀屑病、掌跖膿皰病、扁平苔蘚、盤狀紅斑狼瘡等糖皮質激素外用治療有效的瘙癢性及非感染性炎癥性皮膚病。丙酸氯倍他索具有較強的抗炎、抗瘙癢和毛細血管收縮作用，其抗炎作用為氫化可的松的112.5倍，倍他米松磷酸鈉的2.3倍，氟輕松的18.7倍，同時具有抑制細胞有絲分裂的作用，能有效地滲透進皮膚角質層。

倍他米松-17α-丙酸酯(結構式如式1所示)是丙酸氯倍他索合成路線中第一步中間體，提高倍他米松-17α-丙酸酯的產率和純度對提高丙酸氯倍他索的產率和純度具有重要作用。倍他米松-17α-丙酸酯的制備工藝為：由倍他米松(結構式如式2所示)與原丙酸三乙酯進行環酯反應得到倍他米松-17,21-原丙烯環酯(結構式如式3所示)，然后再經開環酸解，在21位選擇性水解得到倍他米松-17α-丙酸酯。

合成路線如下：

專利CN110003299公開了一種倍他米松-17α-丙酸酯的制備方法，采用對甲苯磺酸作為倍他米松和原丙酸三乙酯反應的催化劑，但對甲苯磺酸易溶于反應液，分離和重復使用困難，且對甲苯磺酸的酸性較強，會發生分子內脫水等副反應，導致倍他米松-17α-丙酸酯的產率和純度不能進一步提高。

發明內容

為了進一步提高倍他米松-17α-丙酸酯的產率和純度，本申請提供一種倍他米松-17α-丙酸酯的制備方法。

第一方面，本申請提供一種倍他米松-17α-丙酸酯的制備方法，采用如下技術方案實現：

一種倍他米松-17α-丙酸酯的制備方法，包括如下步驟：

S1、倍他米松與原丙酸三乙酯在負載型對甲苯磺酸催化劑作用下進行環酯反應，得到倍他米松-17,21-原丙烯環酯；

S2、將倍他米松-17,21-原丙烯環酯進行開環酸解，得倍他米松-17α-丙酸酯；

所述負載型對甲苯磺酸催化劑為氧化鋁負載對甲苯磺酸催化劑或硅藻土負載對甲苯磺酸催化劑。

通過采用上述技術方案，本申請采用負載型對甲苯磺酸催化劑，以氧化鋁或硅藻土為載體，不僅易分離可以多次重復使用，且不會明顯降低負載型對甲苯磺酸催化劑的催化活性，重復使用7次后的氧化鋁負載對甲苯磺酸催化劑，還能保持較高的倍他米松的轉化率和倍他米松-17,21-原丙烯環酯的產率，進一步提高了倍他米松-17α-丙酸酯的產率和純度。

優選的，所述S1步驟中倍他米松、原丙酸三乙酯、負載型對甲苯磺酸催化劑的質量比為1：(0.5-0.7)：(0.04-0.08)。

通過采取上述技術方案，本申請通過調控倍他米松、原丙酸三乙酯、負載型對甲苯磺酸催化劑的質量比，可以調節倍他米松的轉化率和倍他米松-17,21-原丙烯環酯的產率，當調控倍他米松、原丙酸三乙酯、負載型對甲苯磺酸催化劑的質量比為1：(0.5-0.7)：(0.04-0.08)時，倍他米松的轉化率和倍他米松-17,21-原丙烯環酯的產率較高。