[發明專利]一種含有π-π共軛吡啶基脂質衍生物及制備方法、應用

有效

• 申請號: 202110378732.4
• 申請日: 2021-04-08
• 公開（公告）號: CN113072582B
• 公開（公告）日: 2022-10-11
• 發明（設計）人: 凌龍兵;徐晨;單琪;杜源;祝艷平;孫東起;鄭海濤
• 申請（專利權）人: 煙臺大學
• 主分類號: C07F9/58
• 分類號: C07F9/58;A61K9/127;A61K31/704;A61K47/54;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京中濟緯天專利代理有限公司 11429
• 代理人: 馬國冉

本發明提供了一種含有π?π共軛吡啶基脂質衍生物及制備方法、應用；本發明π?π共軛吡啶基脂質衍生物的合成方法簡單，原料成本低，且反應試劑易得無污染、反應條件溫和；本發明方法具有較好的推廣性，利于大規模生產；本發明提供的一種含π?π共軛吡啶基脂質體相比于傳統脂質體制劑，可利用π?π堆積作用顯著增加阿霉素納米脂質體載藥量并提高制劑穩定性，實現藥物對腫瘤組織的氧化刺激釋放，增強療效；本發明提供的π?π共軛吡啶基脂質衍生物制備的阿霉素吡啶基功能化脂質體用于體內試驗時，對小鼠的腎臟和肝臟無毒副作用，且不會不會影響小鼠的正常生長，生物利用度高。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域；尤其涉及一種含有π-π共軛吡啶基脂質衍生物及制備方法、應用。

背景技術

納米藥物是指通過一定的物理包封或化學鍵連接的方法將抗腫瘤藥物包載到載體中形成的尺寸為20-200nm的藥物。相比于傳統的小分子化療藥物，納米藥物具有以下優勢：1)提高藥物溶解度和穩定性，延長其血液循環時間；2)利用增強的高通量和滯留效應(EPR)被動靶向至腫瘤組織，增強藥物的生物利用度；3)可設計抗原-抗體和受體-配體介導主動靶向分子，實現藥物高攝取及高滲透腫瘤組織，降低毒副作用，獲得更好的治療效果；4)引入刺激響應(外源性刺激和內源性刺激)調節負載藥物的可控釋放，進一步提高療效。基于此，納米藥物將顯著改善腫瘤相關疾病的治療效果。

脂質體作為一種納米藥物載體，已經廣泛用于遞送小分子藥物和核酸，且多種脂質體納米藥物被批準用于腫瘤的臨床治療，如阿霉素脂質體、柔紅霉素脂質體和阿糖胞苷脂質體。但臨床結果顯示，納米藥物的治療效果依然不能完全令人滿意，這主要歸因于其低載藥量(＜10％)、差穩定性、內吞進入腫瘤細胞的能力不足和胞內釋放緩慢等內在問題。因此，如何趨利避害，揚長避短，最大限度地發揮脂質體納米藥物的減毒增效，對于腫瘤藥物治療意義重大且具有極大的臨床應用前景。

針對現有的脂質體納米藥物難以滿足高載藥量、高穩定性，同時又能在胞內響應釋放的功能化挑戰，本發明提供了一種含有π-π共軛吡啶基的雙硫磷脂酰膽堿及其在阿霉素納米藥物中應用。利用吡啶基脂質材料與阿霉素藥物分子之間強π-π堆積作用，有效實現對藥物的穩定、高效負載，但在腫瘤微環境中能發生氧化還原降解，迅速釋放包裹的藥物，提高藥效。本發明的雙硫吡啶基脂質衍生物及其所制備的阿霉素脂質體具有高載藥量和高穩定性的特點，一定程度上解決了目前臨床上應用的阿霉素脂質體存在的低藥量和安全性隱患，這對于開發具有我國自主知識產權的功能性載體材料具有重要意義。

發明內容

本發明的目的是提供了一種含有π-π共軛吡啶基脂質衍生物及制備方法、應用。

本發明是通過以下技術方案實現的：

第一方面，本發明涉及一種含有π-π共軛吡啶基脂質衍生物，其化學結構通式(I)表示：

其中，

N為5-8的整數；

所述π-π共軛脂質衍生物以具有生物相容性的吡啶基作為脂質分子的疏水部分，提供π-π堆積作用，與芳香結構的小分子疏水藥物非共價鍵結合以增強藥物遞送過程中穩定性和載藥量。

第二方面，本發明還涉及前述含π-π共軛吡啶基脂質衍生物的合成方法，具體步驟如下：

步驟1，將巰基烷酸(I-1)溶解于無水二氯甲烷(或三氯甲烷，或甲苯)中，攪拌下逐滴加入三苯基氯甲烷的二氯甲烷溶液，兩者投料摩爾比為1:1-1:5，室溫反應4-12h。反應結束后，旋蒸除去二氯甲烷(或三氯甲烷，或甲苯)；濃縮后，用乙酸乙酯(或乙腈或石油醚)重結晶，得到三苯基醚保護的巰基烷酸(I-2)，該步驟的化學反應方程式如下：