[發明專利]一種手性六氫吲哚衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 202110375620.3
• 申請日: 2021-04-08
• 公開（公告）號: CN113429331B
• 公開（公告）日: 2022-10-25
• 發明（設計）人: 肖元晶;馮娟;魏瀾;劉明清;張俊良
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08;C07D409/04;C07D405/04;C07D209/86;C07J43/00;C07B53/00
• 代理公司: 上海德禾翰通律師事務所 31319
• 代理人: 夏思秋

本發明公開了一種手性六氫吲哚衍生物及其制備方法，將式(I)的1,3?環己二烯胺衍生物溶解在有機溶劑中，與鹵代化合物在30?40℃下利用鈀催化劑/手性配體PC?Phos(S,Rs)?P1催化發生不對稱Heck/Tsuji?Trost反應，得到如式(II)所示的手性六氫吲哚衍生物。本發明制備方法反應條件溫和，操作簡單，能提供手性六氫吲哚結構骨架，對取代類含六氫吲哚天然產物的合成具有重要的意義。

技術領域

本發明屬于化學物質及其制備技術領域，涉及一種手性六氫吲哚衍生物及其制備方法。

背景技術

多氫吲哚類化合物，如六氫吲哚和八氫吲哚，是一大類生物堿天然產物和具有不同生物活性治療劑的核心骨架(Jepsen,T.；Jensen,A.A.；Lund,M.H.；Glibstrup,E.；Kristensen,J.L.ACSMed.Chem.Lett.,2014,5,766-770；Clementson,S.；Jessing,M.；Pedersen,H.；Vital,P.；Kristensen,J.L.J.Am.Chem.Soc.,2019,141,8783-8786.)。已報道的八氫吲哚被發現作為芥子苷家族的α-天然產物的核心骨架，顯示出作為絲氨酸蛋白酶抑制劑的生物特性，一些含有八氫吲哚結構的脯氨酸雙環類似物在不對稱有機催化和天然產物合成中已有廣泛的應用。(Sayago,F.J.；Laborda,P.；Calaza,M.I.；Jimenez,A.I.；Cativiela,C.Eur.J.Org.Chem.,2011,11,2011-2028；David R.-L.；Pedro M.；FranciscoJ.S.；Carlos C.；Raquel P.H.Synlett,2011,2,249-253.)。因此開發新的高效合成方法引起了人們的廣泛關注。合成化學家們發展了多種合成消旋六氫吲類化合物的方法，包括氨基二烯烴的氧化、親電氨基烯烴環化和環烯基溴化物分子內Csp3-H烯基化反應(Baeckvall,J.E.；Andersson,P.G.,J.Am.Chem.Soc.1990,112,3683-3685；Klein,J.E.M.N.；Mueller-Bunz,H.；Evans,P.Org.Biomol.Chem.,2009,7,986-995；Shao,Z.-H.；Chen,J.-B.；Tu,Y.-Q.；Li,L.；Zhang,H.-B.Chem.Commun.,2003,15,1918-1919；Sofack-Kreutzer,J.；Martin,N.；Renaudat,A.；Jazzar,R.；Baudoin,O.Angew.Chem.Int.Ed.,2012,51,10399-10402)，但是從簡單烯烴不對稱催化合成手性六氫吲哚類化合物仍未見文獻報道。因此，開發一種高效的不對稱催化合成手性六氫吲哚化合物的合成方法學顯得尤為重要。

發明內容

為了解決現有技術存在的不足，本發明的目的是提供一種原料易得、反應條件溫和、化學選擇性好、高產率合成手性六氫吲哚衍生物的新方法。本發明首次利用烯烴的不對稱碳胺化反應，經不對稱Heck/Tsuji-Trost反應，高效構建手性六氫吲哚化合物。本發明制備方法以1,3-環己二烯胺衍生物為原料，將此化合物溶于有機溶劑，利用手性配體PC-Phos(S,Rs)-P1，在鈀催化劑催化下與鹵代化合物作用發生Heck/Tsuji-Trost反應，得到手性六氫吲哚衍生物。

本發明提出了一種手性六氫吲哚衍生物，其結構如式(II)所示，

其中，

R為芳基、雜芳基、烯基、環烯基、取代芳基；

所述芳基包括苯基；

所述取代芳基包括酯基取代的苯基、鹵素取代的苯基、酰基取代的苯基、天然產物片段取代的苯基；進一步地，所述取代包括單取代、二取代或三取代；優選地，為單取代；

所述雜芳基包括噻吩基，N-Boc吲哚基，N-Boc咔唑基，吡啶基，喹啉基；優選地，為N-Boc吲哚基；