[發(fā)明專利]鹽酸二甲雙胍緩釋片制劑工藝中遺傳毒性雜質(zhì)的控制方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110375563.9
• 申請(qǐng)日: 2021-04-08
• 公開（公告）號(hào): CN113081990A
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 文松松;陳俊亮;徐玉文;王維劍;牛沖;郭常川;趙曉輝;劉杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東省食品藥品檢驗(yàn)研究院;山東明仁福瑞達(dá)制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/22
• 分類號(hào): A61K9/22;A61K31/155;A61K47/38;A61P3/10;A61J3/00
• 代理公司: 濟(jì)南泉城專利商標(biāo)事務(wù)所 37218
• 代理人: 王翠翠

本發(fā)明涉及制劑工藝技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸二甲雙胍緩釋片制劑工藝中遺傳毒性雜質(zhì)的控制方法，通過控制原料藥鹽酸二甲雙胍中雜質(zhì)二甲胺的含量以及輔料羥丙甲纖維素中雜質(zhì)亞硝酸鹽的含量，實(shí)現(xiàn)了遺傳毒性雜質(zhì)N?亞硝基二甲胺的有效控制，減少了患者的用藥副反應(yīng)發(fā)生，一定程度保證了患者用藥安全；制備出遺傳毒性雜質(zhì)N?亞硝基二甲胺含量遠(yuǎn)低于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局以及FDA規(guī)定的可接受限度的高質(zhì)量的鹽酸二甲雙胍緩釋片。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制劑工藝技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸二甲雙胍緩釋片制劑工藝中遺傳毒性雜質(zhì)的控制方法，該方法通過對(duì)原料藥和輔料質(zhì)量進(jìn)行控制，制備出遺傳毒性雜質(zhì)N-亞硝基二甲胺含量遠(yuǎn)低于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局以及FDA規(guī)定的可接受限度的高質(zhì)量的鹽酸二甲雙胍緩釋片。

背景技術(shù)

鹽酸二甲雙胍（Metformin hydrochloride），化學(xué)名為1,1-二甲雙胍鹽酸鹽，分子式為C₄H₁₁N₅·HCl，其結(jié)構(gòu)式為：

鹽酸二甲雙胍，是一種雙胍類降糖藥，臨床主要用于成人單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的II型糖尿病，特別適用于II型肥胖糖尿病。我國(guó)II型糖尿病占糖尿病人群的近90%，在高血糖發(fā)生率持續(xù)增長(zhǎng)的情況下，作為治療II型糖尿病的一線藥物，二甲雙胍產(chǎn)品有著穩(wěn)定的市場(chǎng)需求。到目前為止，SFDA已批準(zhǔn)306張鹽酸二甲雙胍及制劑生產(chǎn)批文，二甲雙胍制劑的一致性評(píng)價(jià)（尤其是鹽酸二甲雙胍緩釋片），截至目前已有16家企業(yè)過評(píng)。

N-亞硝基二甲胺（N-Nitrosodimethylamine, NDMA），為亞硝胺類化合物，具有很強(qiáng)的肝臟毒性，屬于ICH M7（R1）（《評(píng)估和控制藥物中DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)》）指南中提及的“關(guān)注隊(duì)列”物質(zhì)，此外，根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的致癌物清單，NDMA屬于2A類致癌物質(zhì)。自2018年以來，國(guó)內(nèi)外多家藥企都曾因纈沙坦、雷尼替丁產(chǎn)品中檢出超限 NDMA 而陷入風(fēng)波、啟動(dòng)召回。2019年12月，美國(guó)開始檢測(cè)鹽酸二甲雙胍產(chǎn)品中NDMA的含量并進(jìn)行了酌情建議召回。隨后，歐洲、加拿大、新加坡及我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門也陸續(xù)開展二甲雙胍產(chǎn)品中NDMA的檢測(cè)工作。2020年1月6日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局組織起草了《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，要求對(duì)于明確有亞硝胺類雜質(zhì)殘留風(fēng)險(xiǎn)的品種應(yīng)建立合適的分析方法，確保成品中亞硝胺類雜質(zhì)低于限度要求。2020年5月28日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布，某些二甲雙胍緩釋制劑中NDMA水平高于每日96ng的可接受攝入量上限，建議5家生產(chǎn)企業(yè)自愿召回其產(chǎn)品。

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于鹽酸二甲雙胍緩釋片中遺傳毒性雜質(zhì)N-亞硝基二甲胺的研究，多集中于N-亞硝基二甲胺含量的分析檢測(cè)，而關(guān)于如何在制劑工藝中將N-亞硝基二甲胺控制在較低的水平，尚未見有公開的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸二甲雙胍緩釋片制劑工藝中遺傳毒性雜質(zhì)的控制方法。通過控制鹽酸二甲雙胍原料藥以及輔料羥丙甲纖維素的質(zhì)量，有效實(shí)現(xiàn)了鹽酸二甲雙胍緩釋片制劑工藝中遺傳毒性雜質(zhì)N-亞硝基二甲胺的控制，使其含量（＜0.01ppm）遠(yuǎn)低于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局以及FDA規(guī)定的可接受限度（0.048ppm），減少了患者的用藥副反應(yīng)發(fā)生，一定程度保證了患者用藥安全。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種鹽酸二甲雙胍緩釋片制劑工藝中遺傳毒性雜質(zhì)的控制方法，在鹽酸二甲雙胍原料藥的合成工藝中，增加甲醇精制操作，將雜質(zhì)二甲胺的含量控制為小于0.01%。

還包括在緩釋骨架材料羥丙甲纖維素的合成工藝中，增加水洗精制操作，將雜質(zhì)亞硝酸鹽的含量控制為小于0.0001%。