[發明專利]雙刺激協同響應多孔水凝膠改性丙烯酸骨水泥的制備方法

有效

• 申請號: 202110374058.2
• 申請日: 2021-04-07
• 公開（公告）號: CN113117140B
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: 湯玉斐;周秋霞;吳子祥;趙康;譚權昌;蔣嚇樹;陳磊
• 申請（專利權）人: 西安理工大學
• 主分類號: A61L27/16
• 分類號: A61L27/16;A61L27/02;A61L27/50;A61L27/52;A61L27/54;A61L27/56
• 代理公司: 西安弘理專利事務所 61214
• 代理人: 劉娜

本發明公開了雙刺激協同響應多孔水凝膠改性丙烯酸骨水泥的制備方法，具體為：以丙烯酸、α?甲基丙烯酸、N?異丙基丙烯酰胺為原料制備pH?溫度敏感型水凝膠微球，通過刻蝕硅膠晶體模板法制備多孔水凝膠載藥支架，兩者復合后，該雙刺激響應多孔水凝膠微球在丙烯酸骨水泥中形成一個三維多孔高載藥支架。當注入人體后，雙刺激協同響應多孔水凝膠載藥膨脹丙烯酸骨水泥可根據局部微環境中的pH和溫度的異常變化而釋放藥物，當微環境恢復正常釋藥停止，在按需釋放的基礎上可保持長效可控釋放，同時多孔的結構為促進骨長入提供了條件。本發明方法制備的骨水泥改善了丙烯酸類骨水泥體積收縮問題，達到了高載藥長效可控釋放的臨床醫學需求。

技術領域

本發明屬于生物醫用材料制備技術領域，具體涉及雙刺激協同響應多孔水凝膠改性丙烯酸骨水泥的制備方法。

背景技術

骨移植術作為一種常見的骨缺損治療方法，一直廣泛應用于修復創傷、腫瘤、感染等所造成的大范圍骨缺損。而骨移植術因其帶來的二次創傷不能提供初始穩定的缺點在臨床應用上受到很大的限制。同時，骨移植術后導致各類慢性骨關節感染也成為臨床醫學的挑戰。為解決臨床醫學的難題，載藥人造骨材料成為近年來的熱點。PMMA骨水泥作為生物有機高分子骨水泥材料的典型代表，以其聚合反應自發凝固的特性主要用于人工關節置換手術，但固化后存在體積收縮的缺點；同時，向骨水泥中摻入抗生素，使其在植入部位局部形成高濃度抗生素環境，從而減少術后感染成為了該領域的研究熱點，但通過局部釋藥控制感染病灶的方法不能達到在炎癥微環境中的精準釋放，這種不能按需釋放和完全釋放的問題最終將導致治療失敗。因此，研發一種針對術后感染按需釋放抗生素膨脹骨水泥已成為該領域的研究重點之一。

中國專利《一種具有生物活性和抗菌功能的骨水泥及其制備方法》(申請號：CN201811478997.6，公開日：2019.03.15，公開號：CN109464698A)公開了一種具有生物活性和抗菌功能的骨水泥及其制備方法，通過將帶有抗菌金屬離子的生物玻璃與丙烯酸骨水泥復合，實現了植入位置的長期抗菌效果，大幅降低病人術后感染造成的二次翻修，但是并沒有解決甲基丙烯酸甲酯骨水泥在聚合過程中存在的體積收縮而導致的無菌松動問題。

中國專利《一種抗生素持續高效釋放的丙烯酸樹脂骨水泥及其制備方法》(申請號：CN201810894932.3，公開日：2018.12.14，公開號：CN108992706A)公開了一種抗生素持續高效釋放的丙烯酸樹脂的制備方法，通過將慶大霉素負載到PEG修飾的SBA-15載體制得載藥填充材料，然后將其與丙烯酸樹脂骨水泥混合，得到抗菌丙烯酸樹脂骨水泥，對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌有明顯的抑菌作用，但藥物釋放率低，并且沒有考慮到甲基丙烯酸甲酯骨水泥在聚合過程中存在的體積收縮而導致的無菌松動問題。

由于炎癥區域的微環境與正常的組織環境不同，具有不同尋常的物理和生化特征，由于不依賴氧的糖酵解過程產生大量的氫離子、乳酸和丙酮酸導致細胞外pH值低(pH最低可降至4.7)，以及局部區域溫度升高，利用這些特征為實現pH刺激或者溫度刺激控釋抗生素骨水泥的制備提供了條件。近年來水凝膠材料以其具有三維空間網絡結構，能夠吸水溶脹但又不溶解于水的優點被設計為環境敏感型水凝膠而廣泛應用于各種醫療領域。多孔三維立體材料作為骨組織工程的支架結構，可提供較大的表面積，有利于細胞粘附生長和藥物的緩釋，基于此將水凝膠制成多孔結構，相互連通的多孔結構將會便于骨長入，局部的藥物緩釋系統可以有效地發揮藥物的功效，達到抗菌、抗炎的作用，提高骨移植成功率。因此，設計一種pH、溫度刺激控釋與多孔水凝膠釋藥膨脹丙烯酸骨水泥，在臨床醫學上具有很大的應用潛力。

發明內容

本發明的目的是提供雙刺激協同響應多孔水凝膠改性丙烯酸骨水泥的制備方法，解決了現有丙烯酸類骨水泥容易出現體積收縮且藥物釋放不可控的問題。

本發明所采用的技術方案是，雙刺激協同響應多孔水凝膠改性丙烯酸骨水泥的制備方法，具體按照以下步驟實施：

步驟1，采用微流控液滴法制備硅膠晶體模板；

步驟2，制備pH-溫度可吸水膨脹的多孔水凝膠微球：