[發明專利]一種TSL-0202中非氘代TSL-0202含量測定方法

在審

• 申請號: 202110373214.3
• 申請日: 2021-04-07
• 公開（公告）號: CN115165949A
• 公開（公告）日: 2022-10-11
• 發明（設計）人: 王曉毅;支曉芳;徐學宇;鄭秋瑩;王亞虎
• 申請（專利權）人: 江蘇天士力帝益藥業有限公司
• 主分類號: G01N24/08
• 分類號: G01N24/08
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為

本發明涉及一種TSL?0202中非氘代TSL?0202含量測定方法，所述方法，步驟如下：步驟1，供試品溶液的制備：首先配制一種含有氘化合物的內標溶液，用所述內標溶液將待測品TSL?0202溶解，并配制成確定濃度的供試品溶液；步驟2，將供試品溶液裝載在用于測定分子中氫原子的種類和數目的核磁共振儀中檢測，得到供試品的核磁共振譜圖；步驟3，根據核磁共振譜圖，計算待測品TSL?0202中非氘代TSL?0202的含量。

技術領域

本發明涉及一種藥物化合物的含量測定方法，特別涉及一種TSL-0202中非氘代TSL-0202含量測定方法。

背景技術

血栓形成是指在血管腔或心臟內流動的血液形成凝塊，從而阻塞血管腔，導致心肌、腦等組織缺血缺氧和壞死，血栓可發生在人體任何部位的血管內，從而引發心肌梗死、中風、腦梗死、肺栓塞疾患，也是外科手術中常見的并發癥以及介入性血管成形術后再閉塞的原因，具有很高的致殘率和致死率。血栓可發生在任何年齡、任何時間，尤其是靜脈血栓，是全球前三位致死性血管性疾病(心臟病、中風、靜脈血栓栓塞癥)的根源，普通人群中每1000人中就有1～3人患病。全球每年發生的血栓疾病接近1000萬例，每發生四例死亡就會有1例與血栓相關。血栓性疾病發病人群廣泛，用藥市場增長迅速。其中抗血小板藥物是全球市場表現最好的抗血栓藥物。

P2Y12抑制劑是一類作用于血小板P2Y12受體的抗血小板藥物，可對二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集起抑制作用，臨床上主要用于預防和治療心血管疾病的血栓事件。P2Y12抑制劑與阿司匹林聯用的雙重抗血小板治療(DAPT)方案，是各種指南推薦，臨床上常用的心血管病抗栓治療方案。目前，臨床上可供選用的P2Y12抑制劑有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛。

其中氯吡格雷是迄今臨床應用最廣，時間最長，研究證據最多的P2Y12抑制劑，這主要得益于氯吡格雷更高的藥物安全性和更低的出血風險。氯吡格雷自1997年上市以來，在抗血小板策略方面積累了充分的循證醫學證據，自始至終都是各類指南的I類推薦藥物。盡管有新的抗血小板藥物出現，但氯吡格雷仍然以其全面，強有力的循證醫學證據和豐富的臨床應用經驗成為抗血小板治療的基石用藥。

但氯吡格雷是一個前體藥物，需通過肝臟CYP450酶(CYP2C19，CYP3A4等)代謝形成活性產物。但部分患者(30％)因CYP2C19酶基因多態性，無法有效將氯吡格雷代謝為起效的活性成分，從而導致“氯吡格雷抵抗”現象(Circulation.2004；109:166-171)。為避免“氯吡格雷抵抗”，目前已上市及在研多種不同骨架的P2Y12抑制劑，但都存在出血和致癌風險，或藥物脫靶等副作用，在臨床應用上受到很大限制。

中國專利CN201310428052.4公開了一系列氯吡格雷代謝物2-氧氯吡格雷前藥噻吩并哌啶衍生物，用以改善“氯吡格雷抵抗”。然而該系列化合物仍然存在血小板聚集抑制率低、水解速度快等缺陷，為解決這些缺陷，開發臨床起效快，療效高，提高生物利用度，減少副作用，有利于溶解，吸收，服用的抗血小板聚集新藥，中國專利CN201680036795.9在CN201310428052.4的基礎上公開了一系列新型的氘代噻吩并哌啶衍生物。其中公開了一種氘代化合物TSL-0202，化學名：(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((二甲氧基磷酰)氧基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸三氘甲基酯。結構式如下：

該化合物可不依賴CYP2C19酯酶的活性可直接水解為氯吡格雷活性藥物的前體。同時最終活性代謝產物與氯吡格雷一致，因此可保留氯吡格雷安全性好的特點，同時又能避免CYP2C19酶弱代謝導致的“氯吡格雷抵抗”問題。

然而在合成TSL-0202過程中，使用的氘代試劑為氘代甲醇，氘代甲醇中存在甲醇，因此TSL-0202的副產物為非氘代產物，需要對非氘代的產物進行性含量控制，以保證TSL-0202的收率。目前沒有TSL-0202中非氘TSL-0202含量測定的相關文獻報道。

發明內容：