[發明專利]一種溫度敏感型多肽封裝的介孔氧化硅智能藥物載體及其制備

在審

• 申請號: 202110368651.6
• 申請日: 2021-04-06
• 公開（公告）號: CN113117094A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 徐首紅;徐俊;馬佳奇;宋佳;李高陽;劉洪來
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: A61K47/42
• 分類號: A61K47/42;A61K47/04;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 上海三和萬國知識產權代理事務所(普通合伙) 31230
• 代理人: 任艷霞

本發明提供一種溫度敏感型多肽封裝的介孔氧化硅智能藥物載體及其制備。該載體由溫度敏感型多肽和介孔氧化硅封裝而成。本發明提供了兩種不同序列的多肽，該多肽二級結構隨著溫度升高而變化，具有較為溫和的相變溫度，通過半胱氨酸的巰基所形成的二硫鍵修飾至介孔納米材料的表面，實現藥物封裝。該多肽可在溫度升高時伸展多肽鏈實現藥物擴散，其二硫鍵能被還原性試劑GSH，TCEP，DTT等選擇性裂解。隨著溫度和谷胱甘肽的濃度的變化，可在病變部位實現靶向性釋藥，或用于其他領域的定向釋放。

技術領域

本發明屬于物理化學領域，具體涉及一種溫度敏感型多肽封裝的介孔二氧化硅藥物載體及其制備方法，用于溫度和還原雙重響應的控制釋放。

背景技術

當前，癌癥已經成為威脅人類健康的重大疾病之一，治療形勢嚴峻，其中化療是一種卓有成效的治療的手段，但也存在較為嚴重的毒副作用，往往給患者帶來較大的痛苦。納米藥物遞送系統可以實現化療藥物的靶向給藥和控制釋放，大大降低了對于正常組織的副作用。介孔二氧化硅納米材料是一種孔徑介于2nm～50nm之間的新型材料，其具有大的比表面，豐富的孔道結構，表面易于修飾以及良好的生物相容性等特點，成為一種良好的納米藥物遞送載體。然而，研究發現，介孔二氧化硅存在藥物提前泄漏和血液循環中易被清除的問題。

腫瘤細胞代謝活動旺盛，因此其組織微環境相較于正常細胞而言，有許多顯著的區別，例如正常細胞的GSH濃度為2-10μM，腫瘤細胞的濃度為2-10mM。腫瘤細胞區散熱差，其溫度高于正常細胞?；谶@些微環境的差異，研究具有靶向性和控制釋放能力的“門控”分子，進行介孔納米載體的封裝具有重要意義。然而，一些“門控”分子存在一定的細胞毒性和體內難降解性等局限性，制約了其進一步的應用。

功能性多肽具有可調控的氨基酸序列和二級結構、豐富的功能性，生物相容性佳等特點，且其降解產物為人體所需的氨基酸。是一種良好的生物材料。

本課題設計了一種溫度響應型多肽，將其通過二硫鍵連接到介孔二氧化硅表面，實現藥物的封裝。這種藥物載體到達機體內特定部位后，可以根據機體自身的溫度變化和還原劑的濃度變化實現藥物的靶向遞送和控制釋放。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種基于溫度敏感型多肽封裝的介孔二氧化硅納米材料，構建了溫度和還原劑響應的藥物載體。所述多肽的空間結構和疏水作用可以用于介孔孔道的封堵。溫度升高時，其二級結構和疏水作用發生改變，實現溫度響應釋放；所述多肽末端含有半胱氨酸殘基，通過二硫鍵與介孔材料表面進行共價連接，步驟簡單高效，還原性物質可以打斷多肽與介孔材料之間的二硫鍵，從而釋放藥物。

本發明提供了基于溫度敏感型多肽進行封裝的納米藥物載體及其制備方法。該載體包括介孔二氧化硅納米材料和功能性多肽。

本發明的技術方案：

一種溫度敏感型多肽封裝的介孔氧化硅智能藥物載體，由溫度敏感型多肽和介孔氧化硅封裝而成，所述多肽為溫度響應型多肽，其中一端為半胱氨酸殘基，與介孔氧化硅通過二硫鍵相連；所述多肽在相變溫度以上，可以通過二級結構的改變實現藥物擴散，所述二硫鍵可以被還原劑斷裂，使多肽鏈脫離，實現藥物的釋放。

進一步，所述多肽為溫度敏感型多肽，其序列為C-VAQLEVK-VAQLESK-VSKLESK-VSSLESK-VSKLESK-VSSLESK或C-VAQLEVK-VAQLESK-VSKLESK-VSSLESK；所述氨基酸數目為29個和43個；其中V位置和L位置為疏水性氨基酸，其他位置為親水性氨基酸；其二級結構可以隨著溫度升高而改變，其相變溫度范圍為40℃-50℃，所述多肽通過半胱氨酸殘基引入巰基。

根據本發明所述的溫度敏感型多肽封裝的介孔氧化硅智能藥物載體，其中所述載體平臺為介孔氧化硅納米材料，于介孔孔道中裝載藥物。