[發明專利]一種纈沙坦氫氯噻嗪復方制劑及其制備工藝

有效

• 申請號: 202110368435.1
• 申請日: 2021-04-06
• 公開（公告）號: CN113041250B
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發明（設計）人: 顧珽;李小清;蔣雅紅;李玉柱;張健;王蘭杰;白國燕;周雙鳳;郁波;韓國玉;范穎穎
• 申請（專利權）人: 上海耀大生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/549
• 分類號: A61K31/549;A61K9/30;A61J3/06;A61P9/12;A61K31/41
• 代理公司: 上海領譽知識產權代理有限公司 31383
• 代理人: 高振紅

本發明公開了一種纈沙坦氫氯噻嗪復方制劑及其制備工藝，包括：原料預處理；輔料預處理；分散體制備：采用超臨界流體浸漬技術將纈沙坦分散在載體表面；包合物的制備：采用磺丁基醚?β?環糊精對氫氯噻嗪進行包合；預包衣顆粒制備：采用復合粘合劑對氫氯噻嗪包合物頂噴制粒；預混：將纈沙坦固體分散體、輔料及氫氯噻嗪預包衣顆粒混合；分料：將預混粉分兩部分；分別對兩部分預混粉進行干法制粒；整粒總混；壓片；包衣，即得。通過將超臨界浸漬技術、二次包含技術及不同油壓粉料制粒技術相結合，制得具有良好的生物利用度和藥品穩定性的復方制劑，且其生產成本低，工藝簡單易行。

技術領域

本發明涉及醫藥制劑領域，尤其涉及一種纈沙坦氫氯噻嗪復方制劑及其制備工藝。

背景技術

纈沙坦氫氯噻嗪復方制劑是一種在臨床上廣泛應用的安全而口服有效的抗高血壓藥物。纈沙坦是一種口服有效的特異性的血管緊張素Ⅱ(AT1)受體提起拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，阻斷AngⅡ與AT1受體的結合(其特異性拮抗AT1受體的作用大于AT2受體約20，000倍)，從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產生降壓作用。氫氯噻嗪是一種噻嗪類利尿藥，它通過影響腎小管對電解質的重吸收，直接增加鈉離子和氯離子的分泌，使尿量增加，血容量降低。同時，氫氯噻嗪通過其利尿作用，減少血漿容量，間接地使血漿腎素活性增加，醛固酮分泌增加，尿鉀排出增加，使血鉀降低。另外，腎素-醛固酮系統的作用是由血管緊張素介導的，因此，氫氯噻嗪合用血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦，可增強藥效并逆轉氫氯噻嗪所致的失鉀作用。

然而，由于纈沙坦、氫氯噻嗪均不溶于水，存在溶解速度慢、體外溶出度低、生物利用度低的缺點，對藥物的吸收有很大影響。另外，纈沙坦對水敏感，吸濕，水分增加，降解產物增加，化學穩定性差，因此，開發一種能增加纈沙坦、氫氯噻嗪溶出度并提高其生物利用度、增強纈沙坦的化學穩定性的纈沙坦氫氯噻嗪片劑具有非常重要的現實意義。

因此，根據現有的輔料和生產條件，在保證具有較低的生產成本及簡單易行的制備工藝，以適于大規模的工業化生產的前提下，有必要研發一種適宜的處方組成及制備工藝，使纈沙坦氫氯噻嗪具有良好的生物利用度和藥品穩定性。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是：針對現有技術中的上述缺陷，提供一種纈沙坦氫氯噻嗪復方制劑及其制備工藝，本發明制備的纈沙坦氫氯噻嗪片溶解度和生物利用度得到提高，且其制備方法穩定，適于規模化制備。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

本發明的第一個方面是一種纈沙坦氫氯噻嗪復方制劑的制備工藝，包括如下步驟：

(1)原料預處理：采用氣流粉碎機將主藥纈沙坦和氫氯噻嗪分別進行微粉化預處理；

(2)輔料預處理：分別將聚維酮K30、泊洛沙姆、磺丁基醚-β-環糊精、低取代羥丙甲纖維素、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素PH102、交聯聚維酮XL、硬脂酸鎂和膠態二氧化硅過40目篩，備用；

(3)分散體制備：以處方量的聚維酮K30、聚乙二醇、甘露醇、泊洛沙姆和檸檬酸作為載體，采用超臨界流體浸漬技術將微分化后處方量的纈沙坦均勻分散在載體表面，制得纈沙坦固體分散體；

(4)包合物的制備：以純乙醇為溶液，采用處方量的磺丁基醚-β-環糊精和丙酮對氫氯噻嗪進行包合，干燥后過篩，制得氫氯噻嗪包合物；

(5)預包衣顆粒制備：以處方量的吐溫80、低取代羥丙甲纖維素、十二烷基硫酸鈉、磷脂酰膽堿及純乙醇溶液配制成的復合粘合劑為包衣液，對處方量的氫氯噻嗪的包合物進行頂噴制粒，制得氫氯噻嗪預包衣顆粒；

(6)預混：將處方量的纈沙坦固體分散體、交聯聚維酮XL、硬脂酸鎂(內加)、膠態二氧化硅、乳糖、微晶纖維素PH102于制粒機中混合，過40目得預混粉1；再將預混粉1置于制粒機中，并加入氫氯噻嗪預包衣顆粒，混合得預混粉2；