[發(fā)明專利]一種纈沙坦氫氯噻嗪復(fù)方制劑及其制備工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110368435.1
• 申請日: 2021-04-06
• 公開（公告）號: CN113041250B
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 顧珽;李小清;蔣雅紅;李玉柱;張健;王蘭杰;白國燕;周雙鳳;郁波;韓國玉;范穎穎
• 申請（專利權(quán)）人: 上海耀大生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/549
• 分類號: A61K31/549;A61K9/30;A61J3/06;A61P9/12;A61K31/41
• 代理公司: 上海領(lǐng)譽知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31383
• 代理人: 高振紅

1.一種纈沙坦氫氯噻嗪復(fù)方制劑的制備工藝，其特征在于，包括如下步驟：

（1）原料預(yù)處理：采用氣流粉碎機將主藥纈沙坦和氫氯噻嗪分別進(jìn)行微粉化預(yù)處理；

（2）輔料預(yù)處理：分別將聚維酮K30、泊洛沙姆、磺丁基醚-β-環(huán)糊精、低取代羥丙甲纖維素、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素PH102、交聯(lián)聚維酮XL、硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅過40目篩，備用；

（3）分散體制備：將35～45聚維酮K30、60～70份聚乙二醇、30～45份甘露醇、3～8份泊洛沙姆、5～10份檸檬酸和80～100份纈沙坦混合均勻后置于高壓反應(yīng)釜中，將高壓反應(yīng)釜內(nèi)系統(tǒng)溫度升高至40℃；將超臨界CO₂送入高壓反應(yīng)釜內(nèi)，控制釜內(nèi)壓力于20MPa，維持2.5h使載體與纈沙坦原料在壓力作用下充分反應(yīng)，制得纈沙坦固體分散體顆粒；

（4）包合物的制備：將20～30份的氫氯噻嗪原料溶解于35～45份丙酮中，攪拌至完全溶解；將60～70份磺丁基醚-β-環(huán)糊精溶解于50～60份純乙醇中，攪拌至完全溶解；將氫氯噻嗪/丙酮溶液加入磺丁基醚-β-環(huán)糊精/純乙醇溶液中，攪拌均勻并超聲分散40-50min，制得包合物溶液；將包合物溶液過80目篩網(wǎng)，于噴霧干燥器中干燥，干燥溫度為60-65℃，即得氫氯噻嗪包合物；

（5）預(yù)包衣顆粒制備：將20～30份吐溫80、4～10份低取代羥丙甲纖維素、0.5～1.2份十二烷基硫酸鈉和0.5～1.2份磷脂酰膽堿加入30～50份純乙醇中，配制成復(fù)合粘合劑；將40～60份氫氯噻嗪置于制粒包衣鍋中，當(dāng)制粒包衣鍋內(nèi)物料溫度達(dá)到35℃時，以復(fù)合粘合劑為包衣液開始頂噴制粒，控制物料溫度在40℃以下；待包衣液全部噴完后，將物料過20目篩網(wǎng)，剔除大于20目顆粒，制得氫氯噻嗪預(yù)包衣顆粒；

（6）預(yù)混：將處方量的240～300份纈沙坦固體分散體、8～30份交聯(lián)聚維酮XL、3～8份內(nèi)加硬脂酸鎂、3～8份膠態(tài)二氧化硅、2～5份乳糖、60～120份微晶纖維素PH102于制粒機中混合，混合時間為 5分鐘，攪拌200rpm，剪切200rpm，過24目得預(yù)混粉1；再將預(yù)混粉1置于制粒機中，并加入90～150份氫氯噻嗪預(yù)包衣顆粒，混合時間為5分鐘，攪拌200rpm，剪切200rpm，混合得預(yù)混粉2；

（7）分料：將預(yù)混粉2分兩部分，包括占比30～50%的混合粉A和占比50～70%的混合粉B；

（8）干法制粒：采用干法制粒機制粒，分別對混合粉A和混合粉B以不同工藝參數(shù)進(jìn)行干法制粒；其中：

低油壓干壓混合粉A：設(shè)定制粒參數(shù)為送料速度20～80rpm，壓輥油壓10～30bar，壓輥轉(zhuǎn)速6～18rpm，篩網(wǎng)目數(shù)0.8～1.2mm，整粒速度100～150rpm，設(shè)備運行穩(wěn)定后，將混合粉A投入料斗，完成干壓制粒，得顆粒A；

高油壓干壓混合粉B：設(shè)定制粒參數(shù)為送料速度20～80rpm，壓輥油壓70～90bar，壓輥轉(zhuǎn)速6～18rpm，篩網(wǎng)目數(shù)0.8～1.2mm，整粒速度100～150rpm，設(shè)備運行穩(wěn)定后，將混合粉B投入料斗，完成干壓制粒，得顆粒B；

（9）整粒總混：采用整粒機分別對顆粒A和顆粒B進(jìn)行整粒，將整粒后的顆粒A和顆粒B及外加硬脂酸鎂加入方錐混合機中，制得顆粒中間體；

（10）壓片：根據(jù)顆粒中間體含量折算應(yīng)壓片重，控制片重差異±5％，硬度5～12kg，采用旋轉(zhuǎn)式壓片機進(jìn)行壓片；

（11）包衣：采用薄膜包衣預(yù)混劑對制得的壓片包裹膜衣層，制得纈沙坦氫氯噻嗪復(fù)方制劑。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的纈沙坦氫氯噻嗪復(fù)方制劑的制備工藝，其特征在于，步驟（8）中所述低油壓干壓混合粉A工藝中設(shè)定制粒參數(shù)為送料速度20～60rpm，壓輥油壓15～25bar，壓輥轉(zhuǎn)速6～12rpm，篩網(wǎng)目數(shù)0.8～1.0mm，整粒速度100～120rpm；以及所述高油壓干壓混合粉B工藝中設(shè)定制粒參數(shù)為送料速度20～60rpm，壓輥油壓75～85bar，壓輥轉(zhuǎn)速6～12rpm，篩網(wǎng)目數(shù)0.8～1.0mm，整粒速度100～120rpm。

3.一種如權(quán)利要求1至2任一項所述工藝制備的用于治療高血壓的纈沙坦氫氯噻嗪復(fù)方制劑。