[發明專利]一種GSK-3β抑制劑及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110368261.9
• 申請日: 2021-04-06
• 公開（公告）號: CN113072562B
• 公開（公告）日: 2022-01-14
• 發明（設計）人: 劉兆鵬;嚴寧;石小龍;關云艷;李凌琳
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61P25/28;A61K31/4439
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 孫維傲

本申請提供一種GSK?3β抑制劑及其制備方法與應用，所述GSK?3β抑制劑的結構如式SP所示：其中，R¹選自烷基、環烷基、芳基、取代芳基；R²、R³各自獨立地選自H、芳基、取代芳基。式SP化合物是一類新型的GSK?3β抑制劑，具有較好的GSK?3β抑制活性，且能夠劑量依賴的抑制Aβ誘導的tau蛋白異常磷酸化。本發明所述式SP化合物可作為苗頭化合物，用于抗阿爾茨海默癥的活性評價，為新型抗阿爾茨海默癥的藥物研發提供基礎。

技術領域

本申請涉及醫藥領域，具體涉及一種GSK-3β抑制劑及其制備方法與應用。

背景技術

公開該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本申請的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，是一種與年齡密切相關的神經退行性疾病，臨床癥狀主要表現為進行性認知功能損傷、失語、失憶、空間認知障礙以及慢性炎癥等?！妒澜绨柎暮Ｄ?019年報告》顯示，每3秒鐘全球就有一名癡呆癥患者產生(WorldAlzheimer Report 2019)。

盡管AD的病理原因尚未完全闡明，人們發現，β淀粉樣蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)聚集形成的老年斑、過度磷酸化的tau蛋白聚集而成的神經元纖維纏結(NFTs)、慢性炎癥、金屬離子內穩態失衡、氧化應激損傷、以膽堿能神經元退行性病變為主的神經元丟失和特定區域的腦萎縮等，均與AD的發生密切相關。AD已儼然成長為健康、社會、經濟問題，但是目前仍然沒有有效的治療方法來預防、阻滯或逆反AD疾病進程。目前FDA批準上市的4個乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑(多奈哌齊、卡巴拉汀、他克林、加蘭他敏)和NMDA抑制劑(美金剛)，以及多奈哌齊和美金剛合用用于中重度AD治療。但是以上藥物也只能部分地緩解癥狀，并且他克林作為第一個上市也是最有效的AChE抑制劑，由于其具有很強的肝毒性導致急性肝損傷，最終因不良反應過大，風險大于獲益而退市。2019年11月2日，靶向于腸道菌群治療的GV-971(甘露特鈉膠囊，商品名“九期一”)被國家藥品監督管理局有條件批準上市，用于輕度至中度阿爾茲海默病，改善患者認知功能。

針對于AD病人大腦Aβ過度沉積的病理現象，無數的工作已經致力于減少大腦中Aβ的過度沉積，但是這些工作幾乎全部失敗。因此，靶向Tau蛋白過度沉積逐漸吸引了人們的注意。

Tau蛋白，作為微管相關蛋白家族一員，通過促進微管組裝為維管束，為細胞維持正常形態和結構，提供結構支持方面具有重要作用。在AD病理條件下，大腦細胞中的tau蛋白異常過度磷酸化，形成神經纖維結節(NFT)，丟失正常的穩定微管功能，導致軸突運輸功能受損，突觸功能障礙，大腦細胞正常功能損傷(Butler D等,Eur J Pharmacol.,2007；562(1-2):20-27.)。

糖原合成酶激酶-3(Glycogen synthase kinase-3,GSK-3)，是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，具有2種高度同源性的亞型，GSK-3α和GSK-3β。GSK-3β磷酸化多種重要的代謝蛋白、信號蛋白、結構蛋白和轉錄因子。GSK-3β可磷酸化的蛋白底物之一是微管結合蛋白Tau。GSK-3β在中樞神經系統(CNS)廣泛表達。研究表明，抑制GSK-3β可以減少神經細胞內Tau蛋白異常磷酸化，減少NFT的過度沉積，修復神經細胞正常功能和形態，減少神經纖維結節NFT造成的神經細胞死亡(Castro A等,Expert Opin.Ther.Pat.,2000；10(10):1519-1527；Cross D A等,J.Neurochem.,2001；77(1):94-102.)。