[發(fā)明專利]一種培哚普利起始原料吲哚-2-甲酸改進的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110367435.X
• 申請日: 2021-04-06
• 公開（公告）號: CN113087652A
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 熊世武;胡釗俠;張飛;王剛;劉峰;汪庭輝;王傳振;周湖
• 申請（專利權(quán)）人: 宣城美諾華藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42
• 代理公司: 安徽中辰臻遠(yuǎn)專利代理事務(wù)所(普通合伙) 34175
• 代理人: 李田

本發(fā)明公開了一種培哚普利起始原料吲哚?2?甲酸改進的制備方法，包括如下步驟：S1、以2?溴苯甲醛、乙酸乙酯為原料，在乙醇鈉作用下，經(jīng)Claisen?Schmidt縮合反應(yīng)，合成2?溴肉桂酸乙酯；S2、2?溴肉桂酸乙酯用鹵化亞銅作偶聯(lián)催化劑，疊氮化鈉提供氮源，在酰胺類溶劑中進行環(huán)合反應(yīng)，一鍋合成吲哚?2?甲酸。本發(fā)明以2?溴苯甲醛為原料制備，先制備2?溴肉桂酸乙酯，再用鹵化亞銅作偶聯(lián)催化劑，疊氮化鈉提供氮源，在酰胺類溶劑中進行環(huán)合反應(yīng)，一鍋合成吲哚?2?甲酸，HPLC含量99％以上。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及培哚普利起始原料制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種培哚普利起始原料吲哚-2-甲酸改進的制備方法。

背景技術(shù)

培哚普利是法國施維亞公司于上世紀(jì)八十年代研制開發(fā)的一個不含疏基的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，是當(dāng)前國際上血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類抗高血壓藥物中臨床療效佳、安全性高、副作用小的一種手性藥物,具有良好的市場前景。

在合成培哚普利主環(huán)(2S,3a S,7aS)-八氫吲哚-2-甲酸(I)的諸多路線中，由吲哚-2-甲酸(III)為原料制備(S)-二氫吲哚-2-甲酸(I)的合成路線，因符合易操作性、環(huán)境友好等優(yōu)點而成為工業(yè)化研究熱點，合成路線如下所示：

文獻報道有關(guān)吲哚-2-甲酸(III)的合成路線主要有以下兩條：

1、Fisher吲哚合成法。用苯肼與酮酸乙酯為起始原料合成吲哚2-甲酸，但該方法雖然收率較高，需用多聚磷酸進行環(huán)合反應(yīng)，相對成本較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，合成路線如下所示：

2、以草酸二乙酯和鄰硝基甲苯為起始原料，在乙醇鉀作用下生成鄰硝基苯丙酮酸乙酯，催化加氫，酯水解，得目標(biāo)產(chǎn)物吲哚-2-甲酸(III)，合成路線如下所示：

此工藝需要催化加壓通氫，工業(yè)化生產(chǎn)時，對安全生產(chǎn)與管理要求較高，工藝成本隨之增加。

基于此，本發(fā)明提出一種培哚普利起始原料吲哚-2-甲酸改進的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點，而提出的一種培哚普利起始原料吲哚-2-甲酸改進的制備方法。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案：

一種培哚普利起始原料吲哚-2-甲酸改進的制備方法，包括如下步驟：

S1、以2-溴苯甲醛、乙酸乙酯為原料，在乙醇鈉作用下，經(jīng)Claisen-Schmidt縮合反應(yīng)，合成2-溴肉桂酸乙酯；

S2、2-溴肉桂酸乙酯用鹵化亞銅作偶聯(lián)催化劑，疊氮化鈉提供氮源，在酰胺類溶劑中進行環(huán)合反應(yīng)，一鍋合成吲哚-2-甲酸。

優(yōu)選地，在所述步驟S2中，所述酰胺類溶劑為二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。

優(yōu)選地，在所述步驟S2中，所述鹵化亞銅為碘化亞銅、溴化亞銅和氯化亞銅，在用溴化亞銅和氯化亞銅作催化劑時，加等摩爾碘化鉀作助催化劑。

本發(fā)明具有以下有益效果：

本發(fā)明以2-溴苯甲醛為原料制備，先制備2-溴肉桂酸乙酯，再用鹵化亞銅作偶聯(lián)催化劑，疊氮化鈉提供氮源，在酰胺類溶劑中進行環(huán)合反應(yīng)，一鍋合成吲哚-2-甲酸，HPLC含量99％以上。

具體實施方式

為使本發(fā)明的上述目的、特征和優(yōu)點能夠更加明顯易懂，下面對本發(fā)明的具體實施方式做詳細(xì)的說明。在下面的描述中闡述了很多具體細(xì)節(jié)以便于充分理解本發(fā)明。但是本發(fā)明能夠以很多不同于在此描述的其它方式來實施，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不違背本發(fā)明內(nèi)涵的情況下做類似改進，因此本發(fā)明不受下面公開的具體實施的限制。