[發(fā)明專利]一種恩格列凈中間體的制備工藝

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110362496.7
• 申請日: 2021-04-02
• 公開（公告）號: CN113121476A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發(fā)明（設計）人: 陳本順;李大偉;石利平;徐春濤;邱磊;江濤;錢若燦;程毅;仲召亮;于娜娜
• 申請（專利權）人: 江蘇阿爾法藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D307/20
• 分類號: C07D307/20
• 代理公司: 常州佰業(yè)騰飛專利代理事務所(普通合伙) 32231
• 代理人: 王巍巍

本發(fā)明公開一種恩格列凈中間體的制備工藝，涉及生物制藥技術領域，該工藝以式d結構化合物和s?3?羥基四氫呋喃(即化合物e)為起始原料，經(jīng)脫水得到式c結構化合物；再依次加入堿金屬、氯代試劑得到化合物b；進一步在Lewis酸的催化作用下，與式f結構化合物發(fā)生傅克反應，合成式a結構化合物；最后經(jīng)過還原反應制得式g結構的目標化合物。本發(fā)明的制備方法成本低，操作簡單，廢水少，后處理容易，收率高，產物純度高，適于工業(yè)化生產。

技術領域

本發(fā)明涉及生物制藥技術領域，尤其涉及一種恩格列凈中間體的制備工藝。

背景技術

恩格列凈，化學名稱為(1S)-1,5-脫水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基] 甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，CAS號是864070-44-0，其結構式如下：

恩格列凈在臨床上用于治療2型糖尿病。在生產過程中，常以(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氫呋喃、(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氫呋喃等為中間體而制得。

現(xiàn)有技術中，用來制備(3S)-3-[4-[(2-氯-5-鹵代苯基)甲基]苯氧基]四氫呋喃的方法主要有以下四種：

1、有文獻報道了以下制備路線(Organic Letters,2014,16,4090-4093；PCT專利WO2006/120208A；中國專利CN102574829B等)，如線路(1)所示，以5-碘/溴-2-氯-苯甲酸，即線路(1)中1a、1b為原料，經(jīng)過氯代反應、傅克反應、取代反應、還原反應后得到(s)-3-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃，即線路(1)中2a，或(3S)-3-[4-[(2- 氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氫呋喃，即線路(1)中2b。

總收率可達82.6％，目前國內外很多報道都采用這種制備工藝，但這個方法總體路線過長，工藝成本較高。

2、中國專利CN107311962A公開了一種(s)-3-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃的合成方法，工藝流程如線路(2)所示。以(s)-3-羥基四氫呋喃、4-氟甲苯為原料，在無機堿催化劑、過氧化二苯甲酰、路易斯酸催化劑、N-氯代丁二酰亞胺、氯化亞銅等的存在下，依次經(jīng)過四步反應制得(s)-3-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃?？偸章?4％，該方法所用原料結構簡單且容易購得，但后處理步驟較繁瑣，有待改善。

3、中國專利CN106905305A的說明書中公開了一種(3S)-3-[4-[(2-氯-5-鹵代苯基)甲基] 苯氧基]四氫呋喃的制備方法，具體工藝如線路(3)所示。以2-氯-5-鹵代苯甲酸式化合物 1與苯酚為原料，依次經(jīng)過傅克酰基化反應、縮合反應、還原反應得到(3S)-3-[4-[(2-氯-5- 鹵代苯基)甲基]苯氧基]四氫呋喃式化合物5。總收率85％，該制備方法工藝路線簡單，但后處理過程較為復雜，生成的雜質較多，不適合大規(guī)模生產。

4、中國專利CN108178751A公開了一種(s)-3-(4-(5-碘-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃的制備工藝，如線路(4)所示，以4-羥基芐基氯為起始原料，依次與甲基磺酰氯、 (s)-3-羥基四氫呋喃進行反應，再與4-碘苯胺反應，最后經(jīng)重氮化反應后再與氯化亞銅反應得到(s)-3-(4-(5-碘-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃?？偸章?8.8％，該方法雖然操作簡單，產品收率高，但生成的雜質較多，對環(huán)境有害，不適合工業(yè)化生產。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有制備工藝存在產生廢水多、生產成本高、后處理過程繁瑣等問題，提供一種恩格列凈中間體的制備工藝，以實現(xiàn)恩格列凈中間體的大規(guī)模生產。