[發明專利]一種恩格列凈中間體的制備工藝

在審

• 申請號: 202110362496.7
• 申請日: 2021-04-02
• 公開（公告）號: CN113121476A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 陳本順;李大偉;石利平;徐春濤;邱磊;江濤;錢若燦;程毅;仲召亮;于娜娜
• 申請（專利權）人: 江蘇阿爾法藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D307/20
• 分類號: C07D307/20
• 代理公司: 常州佰業騰飛專利代理事務所(普通合伙) 32231
• 代理人: 王巍巍

1.一種恩格列凈中間體式g結構化合物的制備方法，其特征在于：

(1)所述恩格列凈中間體式g結構化合物的化學結構通式如下：

其中，X為溴或碘；

(2)所述制備恩格列凈中間體的方法，包括以下步驟：

步驟①以式d結構化合物和s-3-羥基四氫呋喃為起始原料，在溶劑中脫水后得到式c結構化合物；

步驟①

其中，R為苯基或C_0-4的烷基，Z為碳、氮或氧；

步驟②式c結構化合物與堿金屬發生反應得化合物m，再加入氯代試劑使其發生氯代反應，合成化合物b；

步驟②

步驟③化合物b與式f結構化合物在Lewis酸的存在下發生傅克反應，得到式a結構化合物；

步驟③

其中，X為溴或碘；

步驟④在Lewis酸的存在下，將式a結構化合物溶解后，加入還原劑，合成式g結構目標化合物；

步驟④

2.根據權利要求1所述的恩格列凈中間體式g結構化合物的制備方法，其特征在于，所述R為苯基、甲基、乙基、異丙基或叔丁基，所述Z為碳。

3.根據權利要求1所述的恩格列凈中間體式g結構化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟①還包括如下步驟：

將對甲苯磺酸作為催化劑加入到式d結構化合物、s-3-羥基四氫呋喃、溶劑混合物中，攪拌，減壓，加熱，使甲苯磺酸溶解；

將混合物逐漸升溫至70～95℃，使其充分發生反應；將所得產品用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸，即得式c結構化合物；

所述溶劑為甲苯或環己烷。

4.根據權利要求3所述的恩格列凈中間體式g結構化合物的制備方法，其特征在于，所述對甲苯磺酸、式d結構化合物、s-3-羥基四氫呋喃的投料摩爾比為(0.01～0.1):(0.5～3):1。

5.根據權利要求1所述的恩格列凈中間體式g結構化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟②還包括如下步驟：

向式c結構化合物中加入堿金屬水溶液，加熱至70～95℃，反應4～7h，冷卻至20～40℃，分離水層并冷卻至5～20℃，用鹽酸調節水層的pH至2-3；過濾，洗滌，干燥，得化合物m；

室溫下將氯代試劑/催化劑加入化合物m中，加熱至30～55℃反應0.5～2h；除去過量的氯代試劑后，將反應物質冷卻至室溫，得化合物b；

所述的堿金屬為碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、丁醇鉀或酰胺鈉；所述氯代試劑/催化劑為SOCl₂/DMF、草酰氯/DMF、NCS/三苯基磷或磺酰氯/四丁基溴化銨。

6.根據權利要求5所述的恩格列凈中間體式g結構化合物的制備方法，其特征在于，所述化合物c與所述堿金屬的投料摩爾比為(0.5～2)：1，所述堿金屬水溶液的濃度為1％～15％；所述化合物m、催化劑、氯代試劑的投料摩爾比為(3～10):1:(3～9)。

7.根據權利要求1所述的恩格列凈中間體式g結構化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟③還包括如下步驟：

將Lewis酸加入到式f結構化合物、化合物b、無水二氯甲烷混合溶液中，在室溫下攪拌0.5～3h，回流加熱10～20h；

將混合物倒入冰水中，分離有機層，用無水二氯甲烷提取水溶液；組合有機提取物并用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發，得到式a結構化合物；

所述Lewis酸為AlCl₃、氯化鐵、三氟化硼或五氯化鈮。

8.根據權利要求7所述的恩格列凈中間體式g結構化合物的制備方法，其特征在于，所述Lewis酸、式f結構化合物、化合物b的投料摩爾比為(0.5～2):(0.5～2):1。