[發明專利]一種靶向藥物BLU-667的制備方法

有效

• 申請號: 202110360527.5
• 申請日: 2021-04-02
• 公開（公告）號: CN113072541B
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發明（設計）人: 劉亞東;王金兵;寧尚恩;周鍵;張景深;陳強強
• 申請（專利權）人: 山東四環藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

本發明公開了一種靶向藥物BLU?667的制備方法。本發明首先將2?氯?4?甲基?6?氨基嘧啶的氨基進行BOC保護，得到的中間體1與碘代物在有機鋅和鈀催化劑催化下碳碳偶聯得到中間體2，然后脫BOC保護、重氮化反應及水解將氨基轉化為羥基得到中間體3，再經光延反應及脫BOC得到中間體4，最后經酰胺縮合得到BLU?667。本發明減少了合成步驟，減少了有害化合物的使用，降低了生產成本，優化了生產操作，提高了收率。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種靶向藥物BLU-667的制備方法。

背景技術

BLU-667(pralsetinib，普雷西替尼)是由Blueprint Medicines Corporation公司開發的一種高效且選擇性的口服抑制劑，其靶向致癌RET-融合，抗性突變。該藥物的臨床前期和早期臨床驗證也已發表在Cancer Discovery上。根據MD Anderson發布的新聞稿，BLU-667被選中進行調查是因為它對RET的選擇性比其他激酶測試的選擇性高100倍！并已被證明可有效阻止與多種激酶治療抵抗有關的基因突變。在2020年5月29日ASCO大會上公布的I/II ARROW(NCT03037385)期臨床試驗的更新數據中，顯示了BLU667有可能成為治療RET改變的甲狀腺癌患者的療法，在一線和復發性治療中均具有持久的療效。截至2019年11月18日數據發表時，普雷西替尼在NSCLC患者中的總體緩解率(ORR)為61％，95％的患者觀察到腫瘤縮小，其中14％的患者達到完全緩解。對于RET突變型甲狀腺髓樣癌(MTC)患者，以前接受過卡博替尼或凡德他尼治療的患者，客觀緩解率(ORR)為60％，約98％的患者腫瘤縮小。而未接受過治療的MTC患者客觀緩解率ORR為74％，并且100％的患者達到了腫瘤縮小。

BLU-667，分子式：C₂₇H₃₂FN₉O₂；分子量：533.6，CAS號:2097132-94-8，其結構式如下：

目前BLU-667的合成路線主要有專利CN108473468A報道的兩條合成路線。

路線1：該路線以2,4-二氯-6-甲基嘧啶為原料，甲硫基取代，碳碳偶聯，氧化，磺酰基取代，氯化，縮合，最后水解和酰胺偶合反應得到BLU-667。合成路線如下所示。

路線2：以4-氯-2,6-甲基嘧啶為原料，經碳碳偶聯，縮合，水解和酰胺偶合反應得到BLU-667。合成路線如下所示。

其中路線1反應路線較長，總收率小于10％，而且使用了劇毒的三氯氧磷，環境不友好；路線2第一步收率只有2％左右，收率也低。

發明內容

針對上述合成路線的不足，本發明提供了一種靶向藥物BLU-667的新制備方法。該方法將2-氯-4-甲基-6-氨基嘧啶的氨基進行BOC保護，得到的中間體1與碘代物在有機鋅和鈀催化劑催化下碳碳偶聯得到中間體2，然后脫BOC保護、重氮化反應及水解將氨基轉化為羥基得到中間體3，再經光延反應及脫BOC得到中間體4，最后經酰胺縮合得到BLU-667。本發明減少了合成步驟，減少了有害化合物的使用，降低了生產成本，優化了生產操作。

本發明的合成路線是：一種靶向藥物BLU-667的制備方法，其特征是，包括以下步驟：

1)將2-氯-4-甲基-6-氨基嘧啶(化合物Ⅰ)的氨基進行BOC保護，得到中間體1；

2)中間體1在有機鋅和鈀催化劑催化下，與4-碘-1-甲氧基環己烷羧酸甲酯(化合物Ⅱ)進行碳碳偶聯得到中間體2；

3)中間體2經酸性條件下脫BOC保護，與亞硝酸鈉重氮化反應及重氮鹽水解得到中間體3；