[發明專利]一種靶向藥物BLU-667的制備方法

有效

• 申請號: 202110360527.5
• 申請日: 2021-04-02
• 公開（公告）號: CN113072541B
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發明（設計）人: 劉亞東;王金兵;寧尚恩;周鍵;張景深;陳強強
• 申請（專利權）人: 山東四環藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

1.一種靶向藥物BLU-667的制備方法，其特征是，包括以下步驟：

1)將2-氯-4-甲基-6-氨基嘧啶的氨基進行BOC保護，得到中間體1；

2)中間體1在有機鋅和鈀催化劑催化下，與4-碘-1-甲氧基環己烷羧酸甲酯進行碳碳偶聯得到中間體2；

3)中間體2經酸性條件下脫BOC保護，與亞硝酸鈉重氮化反應及重氮鹽水解得到中間體3；

4)中間體3和1-BOC-3-氨基-5-甲基吡唑在三苯基膦和偶氮試劑作用下進行光延反應，然后脫除BOC，得到中間體4；所述偶氮試劑為偶氮二甲酸二異丙酯或者偶氮二碳酸二乙酯；采用的溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯中的至少一種；反應溫度為0℃～30℃，反應時間為2h～6h；

5)中間體4與化合物Ⅳ經酰胺縮合得到BLU-667；

其中，

化合物Ⅳ為(S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-甲基)吡啶-3-甲基)乙胺；

中間體1、2、3和4分別為：

所述步驟3)為三步一鍋法反應，具體為：

第一步：酸性條件脫BOC，酸性條件下采用的酸為鹽酸、三氟乙酸中的一種；反應溫度為0～60℃，反應時間1～6h；反應溶劑為甲醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯中的至少一種；

第二步：重氮化反應：控制反應體系pH值﹤2；反應溫度為-10～0℃，反應時間1～3h；反應溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的至少一種；

第三步：重氮鹽水解反應，在銅鹽催化下進行，銅鹽催化劑為氧化銅、氯化銅、一水乙酸銅中的至少一種；反應溫度為30～100℃，反應時間3～10h。

2.如權利要求1所述的一種靶向藥物BLU-667的制備方法，其特征是，所述步驟1)在堿性試劑作用下反應，堿性試劑為吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺中的至少一種；采用的溶劑為二氯甲烷、甲苯、四氯化碳中的至少一種；所述步驟1)反應溫度為0～50℃；反應時間1～15h。

3.如權利要求1所述的一種靶向藥物BLU-667的制備方法，其特征是，所述步驟2)的有機鋅為Rieke鋅；所述鈀催化劑為PdCl₂(dppf)；采用的反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺DMF、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一種；所述步驟2)反應溫度50～100℃，反應時間1～5h。

4.如權利要求1所述的一種靶向藥物BLU-667的制備方法，其特征是，所述步驟4)酸性條件脫BOC，酸性溶劑為鹽酸、三氟乙酸中的一種；反應溫度為0～60℃，反應時間1～6h；所采用的反應溶劑為甲醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯中的至少一種。

5.如權利要求1所述的一種靶向藥物BLU-667的制備方法，其特征是，所述步驟5)在縛酸劑和酰胺縮合劑作用下進行酰胺縮合反應，所用的縛酸劑為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺中的一種，所用酰胺縮合劑為PyBOP、HATU中的一種。

6.如權利要求1所述的一種靶向藥物BLU-667的制備方法，其特征是，所述步驟5)的反應溫度為0～30℃，反應時間1～10h。