[發明專利]含有地夸磷索的滴眼液

在審

• 申請號: 202110358504.0
• 申請日: 2013-03-25
• 公開（公告）號: CN113018259A
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發明（設計）人: 坂谷明子;池井辰夫;稻垣孝司;中村雅胤;細井一弘;齊藤美貴子;園田雅樹;福井陽子;桑野光明
• 申請（專利權）人: 參天制藥株式會社
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/7084;A61K47/12;A61K47/18;A61K47/24;A61K47/04;A61P27/02;A61P27/04
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 楊宏軍;李國卿

在含有濃度為0.0001～1％(w/v)的螯合劑的地夸磷索滴眼液中，地夸磷索滴眼液中所出現的在保存中的不溶性析出物的產生、及制造過程(過濾滅菌過程)中的過濾性的降低得以抑制。此外，在含有螯合劑的地夸磷索滴眼液中，與不含螯合劑的地夸磷索滴眼液相比，還確認了眼刺激性的減輕和保存效力的增強。因此，本發明在制造和流通過程以及由患者進行的保存過程中均具有穩定的物理化學性質，而且還確認了眼刺激性的減輕和保存效力的增強。特別地，含有螯合劑的地夸磷索滴眼液由于制造過程(過濾滅菌過程)中的過濾性的降低得以抑制，所以在制造過程中能夠進行有效的過濾滅菌，有利于降低制造成本。

本申請是申請日為2013年3月25日、申請號為201380016616.1、發明名稱為“含有地夸磷索的滴眼液”的發明申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及含有濃度為0.1～10％(w/v)的地夸磷索(Diquafosol)或其鹽和濃度為0.0001～1％(w/v)的螯合劑的水性滴眼液及其制造方法。此外，本發明還涉及通過在含有濃度為0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其鹽的水性滴眼液(以下，也簡稱為“地夸磷索滴眼液”)中加入濃度為0.0001～1％(w/v)的螯合劑來抑制該水性滴眼液中的不溶性析出物產生的方法、減輕該水性滴眼液的眼刺激性的方法、及提高該水性滴眼液的保存效力的方法。

背景技術

地夸磷索為P¹,P⁴-二(尿苷-5’)四磷酸(P¹,P⁴-di(uridine-5’)tetraphosphate)或亦被稱作Up₄U的嘌呤受體激動劑，如日本專利第3652707號公報(專利文獻1)中所公開的那樣，已知其具有促進淚液分泌的作用。此外，Cornea,23(8),784-792(2004)(非專利文獻1)中記載了通過滴眼給予含有地夸磷索四鈉鹽的滴眼液，干眼癥患者的角膜上皮障礙得到了改善。實際上，在日本，含有濃度為3％(w/v)的地夸磷索四鈉鹽的滴眼液已被用作干眼癥治療藥物(商品名:DIQUAS(注冊商標)滴眼液3％)。

另一方面，滴眼液需要在制造和流通過程、以及由患者進行的保存過程中均具有穩定的物理化學性質。特別地，在流通過程中或由患者進行保存時產生析出物這樣的滴眼液由于事后不能除去析出物，所以作為滴眼液是不理想的。此外，在制造過程中產生析出物時，雖然能夠在對滴眼液進行過濾滅菌的過程中除去析出物，但是由于過濾中引起過濾過濾器堵塞，所以會產生過濾滅菌的效率變差、制造成本增大的問題。

作為抑制滴眼液中的析出物產生的方法，日本特開2007-182438號公報(專利文獻2)中公開了在滴眼液中添加甘油的方法等，如該文獻中還記載的那樣，析出物的性質、狀態根據有效成分、添加物的種類的不同而各不相同，當然抑制析出物的產生的方法也根據滴眼液的不同而不同。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：日本專利第3652707號公報

專利文獻2：日本特開2007-182438號公報

非專利文獻

非專利文獻1：Cornea,23(8),784-792(2004)

發明內容

如上所述，探索具有穩定的物理化學性質的地夸磷索滴眼液及其制造方法是很有意思的課題。

本發明人等進行了深入研究，結果發現在地夸磷索滴眼液的保存中經時地產生不溶性析出物，并且通過添加濃度為0.0001～1％(w/v)的螯合劑，能夠抑制該不溶性析出物的產生，從而完成了本發明。此外，本發明人等還發現通過在地夸磷索滴眼液中添加濃度為0.0001～1％(w/v)的螯合劑，該滴眼液的眼刺激性減輕，并且使其保存效力提高。