[發明專利]一種基于多基因風險打分構建疾病分類模型的方法

在審

• 申請號: 202110355345.9
• 申請日: 2021-04-01
• 公開（公告）號: CN113066586A
• 公開（公告）日: 2021-07-02
• 發明（設計）人: 馬玉昆;孫瓊琳;溫顏華;張曉偉;顏紅;李偉華
• 申請（專利權）人: 北京果殼生物科技有限公司
• 主分類號: G16H50/70
• 分類號: G16H50/70;G16H50/30;G06K9/62;G06N3/04;G06N3/08
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 閆書寧

本發明公開了一種基于多基因風險打分構建疾病分類模型的方法。該方法包括如下步驟：獲取人群目標疾病的GWAS統計數據文件，對位點進行質控；獲取訓練集和檢驗集的全基因組的位點基因型及樣品的疾病狀態，基于訓練集和檢驗集的全基因組位點分型數據分別對樣品和位點進行質控，通過質控的樣品及位點將被用于后續分析；根據不同策略篩選位點集合或調整位點效應值，采用五種不同方法的不同參數分別進行計算樣品PRS；基于訓練集樣品的PRS和疾病狀態構建疾病分類模型，并在檢驗集樣品中驗證疾病分類模型的效能，選擇檢驗集中最優模型作為疾病預測器。本發明提供的方法可以幫助臨床早期發現、預防目標疾病，具有重要的應用價值。

技術領域

本發明屬于生物信息學領域，具體涉及一種基于多基因風險打分構建疾病分類模型的方法。

背景技術

復雜疾病是在眾多因素共同作用下發生的。在過去二十年里，人們對研究遺傳風險因素對人類行為變化的影響越來越感興趣。全基因組關聯研究(GWAS)可以確定單核苷酸多態性(SNPs)與表型性狀之間的關聯。GWAS方法普遍應用于社會科學領域，已經識別了很多常見的復雜疾病相關聯的遺傳變異。大部分遺傳變異對于疾病風險貢獻通常很小，效應值OR(odds ratios)通常在1.1到1.5之間，不足以直接預測疾病狀態。但是它們卻對于疾病的風險有著更強的累積的臨床顯著效應。

多基因風險打分(PRS)是一種統計學的方法，可以根據個體的基因型譜來評估某一疾病或者性狀的遺傳風險，也就是多個風險位點的累積效應。經典的PRS方法中，PRS就是個體所有的風險等位以風險等位的效應值加權的總和來計算的。研究發現相對于只采用達到GWAS顯著性的SNP來說，利用大量的SNP來計算PRS對于疾病狀態的預測能力更佳，但由于并不是所有位點都會影響所研究的性狀，因此如何找到復雜疾病風險的最佳預測PRS，已經成為目前亟待解決的重要問題。

發明內容

本發明的目的是早期發現目標疾病，具體需要構建疾病分類模型實現。

本發明首先保護一種基于多基因風險打分構建疾病分類模型的方法，包括如下步驟：

(1)獲得目標疾病的GWAS統計數據；GWAS統計數據包括位點rs號及其主要等位、次要等位、次要等位的位點效應值、與疾病關聯的顯著性P值，對GWAS統計數據進行位點的質量控制；

(2)基于SNP芯片或測序(如高通量測序)數據獲取訓練集和檢驗集的全基因組位點的分型信息(即位點基因型)；訓練集和檢驗集均包含疾病及對照樣品；

(3)基于千人基因組的位點信息對SNP芯片或者測序數據得到的樣品的位點信息進行位點填充，獲得分析位點的基因型信息；對訓練集和檢驗集分別進行樣品質控和位點質控；

(4)基于訓練集質控后的樣品的質控后的位點和質控后的GWAS統計數據，采用不同策略方法中的不同參數分別計算訓練集樣品的PRS；

(5)基于訓練集數據，以PRS作為自變量，以疾病性狀作為因變量構建logistic模型，基于五倍交叉驗證獲得模型的AUC曲線下面積來評估模型在訓練集中的分類效能；對多種方法不同參數下計算出的PRS分別構建logistic模型；

(6)將訓練集計算PRS的方法應用于檢驗集數據，計算樣品的PRS后獲取檢驗集的模型分類效能AUC；篩選訓練集評估效能和檢驗集分類效能最優的模型，該模型即為疾病分類模型。

所述步驟(1)中，獲得目標疾病的GWAS統計數據可以從數據庫下載，也可以從大量數據中分析獲取。

所述步驟(1)中，位點效應值可為OR或Beta值。

所述步驟(1)中，對GWAS統計數據進行位點的質量控制可包含去除重復的位點、去除不明確的位點、保留最小等位頻率MAF大于0.01且填充INFO值大于0.5或0.8的位點。