[發明專利]一種基于多基因風險打分構建疾病分類模型的方法

在審

• 申請號: 202110355345.9
• 申請日: 2021-04-01
• 公開（公告）號: CN113066586A
• 公開（公告）日: 2021-07-02
• 發明（設計）人: 馬玉昆;孫瓊琳;溫顏華;張曉偉;顏紅;李偉華
• 申請（專利權）人: 北京果殼生物科技有限公司
• 主分類號: G16H50/70
• 分類號: G16H50/70;G16H50/30;G06K9/62;G06N3/04;G06N3/08
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 閆書寧

1.一種基于多基因風險打分構建疾病分類模型的方法，包括如下步驟：

(1)獲得目標疾病的GWAS統計數據；GWAS統計數據包括位點rs號及其主要等位、次要等位、次要等位的位點效應值、與疾病關聯的顯著性P值，對GWAS統計數據進行位點的質量控制；

(2)基于SNP芯片或測序數據獲取訓練集和檢驗集的全基因組位點的分型信息；訓練集和檢驗集均包含疾病及對照樣品；

(3)基于千人基因組的位點信息對SNP芯片或者測序數據得到的樣品的位點信息進行位點填充，獲得分析位點的基因型信息；對訓練集和檢驗集分別進行樣品質控和位點質控；

(4)基于訓練集質控后的樣品的質控后的位點和質控后的GWAS統計數據，采用不同策略方法中的不同參數分別計算訓練集樣品的PRS；

(5)基于訓練集數據，以PRS作為自變量，以疾病性狀作為因變量構建logistic模型，基于五倍交叉驗證獲得模型的AUC曲線下面積來評估模型在訓練集中的分類效能；對多種方法不同參數下計算出的PRS分別構建logistic模型；

(6)將訓練集計算PRS的方法應用于檢驗集數據，計算樣品的PRS后獲取檢驗集的模型分類效能AUC；篩選訓練集評估效能和檢驗集分類效能最優的模型，該模型即為疾病分類模型。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(1)中，獲得目標疾病的GWAS統計數據可以從數據庫下載，也可以從大量數據中分析獲取。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(1)中，

位點效應值為OR或Beta值；

對GWAS統計數據進行位點的質量控制包含去除重復的位點、去除不明確的位點、保留最小等位頻率MAF大于0.01且填充INFO值大于0.5或0.8的位點；

所述不明確位點指參考堿基和變異堿基同時為嘌呤或嘧啶。

4.如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(2)中，SNP芯片或測序數據需經生物信息分析手段獲得全基因組范圍內的位點及其基因型信息；檢驗集的疾病病種與訓練集相同且檢驗集與訓練集不能包含相同的疾病或正常樣品。

5.如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(3)中，獲得分析位點的基因型信息的方法為基于全基因組范圍的位點基因型及千人基因組的數據依次進行定相、位點填充、保留填充位點；合并填充位點及全基因組范圍內的位點，即為分析位點。

6.如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(3)中，對訓練集和檢驗集分別進行樣品質控和位點質控包括去除重復位點、去除與GWAS統計數據等位不同的位點、去除MAF值小于0.01的位點、去除樣品缺失率大于0.01的位點、去除哈代溫伯格頻率大于0.000001的位點、去除親緣關系密切的樣品和去除訓練集和檢驗集中的重復樣品中的至少一個。

7.如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(4)中，采用不同策略方法為pruning and threading、beta shrinkage、lassosum、ldpred和深度神經網絡。

8.如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟(5)中，五倍交叉驗證為將訓練集的疾病樣品和正常樣品隨機分為5份，以其中四份的數據作為訓練集合來構建logistic模型，以另一份數據作為檢驗集來檢驗模型的效能，重復100次五倍交叉驗證取AUC的中值或均值來評估模型在訓練集中的分類效能。

9.采用權利要求1至8任一所述的方法構建的疾病分類模型。

10.權利要求9所述疾病分類模型的應用，為A1)-A4)中的至少一種：

A1)評估待測者目標疾病的風險；

A2)制備用于評估待測者目標疾病的風險的產品；

A3)預防目標疾病；

A4)制備用于預防目標疾病的產品。