[發(fā)明專利]GLP-1/胰高血糖素雙重激動劑融合蛋白

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110354251.X
• 申請日: 2021-04-01
• 公開（公告）號: CN113292646B
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓為躍
• 申請（專利權(quán)）人: 東莞云璟生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;C07K19/00;C12N15/16;C12N15/62;A61K38/26;A61P3/04;A61P3/10;A61P3/06;A61P1/16
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 張璐;徐迅

本發(fā)明提供了一種GLP?1/胰高血糖素雙重激動劑及其應(yīng)用。具體地，本發(fā)明提供了一種GLP?1突變蛋白，同時具有結(jié)合并激活B類G蛋白偶聯(lián)受體GLP?1R的活性和胰高血糖素受體的活性。通過施用該化合物，能夠通過胰高血糖素活性增加熱量消耗，有效降低體重，從而緩解或預(yù)防與肥胖相關(guān)的或其他代謝性疾病。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物技術(shù)或生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種GLP-1(Glucagon-likepeptide，GLP-1)/胰高血糖素雙重激動劑融合蛋白。

背景技術(shù)

肥胖癥是指機(jī)體脂肪總含量過多和/或局部含量增多及分布異常，是由遺傳和環(huán)境等多種因素共同作用而導(dǎo)致的慢性代謝性疾病。肥胖主要包括3個特征：脂肪細(xì)胞的數(shù)量增多、體脂分布的失調(diào)以及局部脂肪沉積。肥胖癥是全世界重大且日益增長的健康問題，并且與許多危及生命的疾病如心血管疾病、腎臟病、高血壓、中風(fēng)、不育、呼吸功能障礙和2型糖尿病等相關(guān)。

目前，美國FDA批準(zhǔn)的治療肥胖癥藥物主要有環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮(納曲酮)/安非他酮、氯卡色林、芬特明/托吡酯、奧利司他、利拉魯肽、馬吲哚(已退市)和鹽酸甲基苯丙胺(已退市)。芬特明/托吡酯是FDA于2012年批準(zhǔn)上市的減肥復(fù)方制劑，用于BMI大于30kg/m²和27kg/m²且伴有一種或多種肥胖相關(guān)疾病如高血壓、2型糖尿病和血脂異常。鹽酸氯卡色林是5-羥色胺5-HT2C激動劑，由Arena研發(fā)，并于2013年6月在美國首次上市，用于治療肥胖癥，但氯卡色林的潛在風(fēng)險(xiǎn)超過了其益處。馬吲哚是一種擬交感神經(jīng)胺，于1973年由諾華公司在美國首次上市，作為抑制肥胖癥的短期食欲抑制劑。但是，由于商業(yè)原因，該產(chǎn)品于2002年退出市場。GLP-1受體激動劑最早用于2型糖尿病藥物上市，在控制血糖的同時具有良好的減肥效果。利拉魯肽是作為糖尿病藥物上市的，能降低5％體重，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)其用于肥胖癥的治療。目前索馬魯肽(Semaglutide)和度拉糖肽(Dulaglutide)已經(jīng)在3期臨床用于肥胖癥的治療。GLP-1受體激動劑是較有前景的減肥藥物。

雖然目前GLP-1受體激動劑具有良好的減肥效果，但在具體的臨床應(yīng)用中，其降低肥胖患者體重的效果仍無法滿足臨床需求。

因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)一種能夠顯著控制患者體重的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是提供一種能夠顯著控制患者體重的藥物。

本發(fā)明的另一目的是提供一種胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物Fc融合蛋白，具有長效胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和胰高血糖素(GCG)雙重激動劑制備減肥藥物的應(yīng)用。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)突變蛋白，所述GLP-1突變蛋白的氨基酸序列是基于SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的第2、10、18、20、21、23和/或24位具有選自下組的氨基酸殘基的多肽序列：

第2位是Gly或Ser，

第10位是Leu或Tyr，

第18位是Arg或Ala，

第20位是Lys或Gln，

第21位是Glu或Asp，

第23位是Ile或Val，和

第24位是Ala或Gln；

并且，所述GLP-1突變蛋白同時具有結(jié)合并激活B類G蛋白偶聯(lián)受體GLP-1R的活性和結(jié)合胰高血糖素受體的活性。

在另一優(yōu)選例中，所述GLP-1突變蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO:7、8、9中任一項(xiàng)所示。

在另一優(yōu)選例中，所述GLP-1突變蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示。