[發(fā)明專利]一種貝派地酸的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110349656.4
• 申請(qǐng)日: 2021-03-31
• 公開（公告）號(hào): CN113105319A
• 公開（公告）日: 2021-07-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許學(xué)農(nóng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07C51/09
• 分類號(hào): C07C51/09;C07C59/01
• 代理公司: 蘇州慧通知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

本發(fā)明揭示了一種貝派地酸(Bempedoic acid)的制備方法，其步驟包括：異丁酸乙酯與1,11?二溴?十一烷?6?醇在堿促進(jìn)劑作用下發(fā)生縮合反應(yīng)生成8?羥基?2,2,14,14?四甲基十五烷二酸二乙酯，該中間體經(jīng)水解反應(yīng)制得貝派地酸。該制備方法工藝簡(jiǎn)潔，條件溫和，安全環(huán)保，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了一條新途徑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種降脂藥貝派地酸的制備方法。

背景技術(shù)

貝派地酸(Bempedoic acid)是由Esperion Therapeutics研發(fā)與上市的一種口服三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶(ACL)抑制劑，可通過抑制肝臟內(nèi)的膽固醇合成，降低低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)。該藥于2020年2月通過美國(guó)食品藥品管理局(FDA)的審批在美國(guó)上市，商品名為Nexletol。該藥是一種三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶，也是近20年來，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)的非他汀類的口服降膽固醇藥物，用于治療雜合體家族性高膽固醇血癥成年患者，或者需要進(jìn)一步降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的成年患者。

貝派地酸的化學(xué)名為8-羥基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。

國(guó)際專利WO2004067489報(bào)道了貝派地酸及其類似物的合成方法。其合成路線為：

分析上述合成路線，其合成過程是通過異丁酸乙酯和1,5-二溴戊烷低溫和無水無氧條件下經(jīng)有機(jī)金屬堿作用下發(fā)生縮合反應(yīng)得到7個(gè)碳鏈化合物；該中間體與對(duì)甲苯磺酰甲基異腈在強(qiáng)堿性和四丁基碘化銨催化下制得對(duì)甲苯磺酰甲基異腈加成物；該加成物再依次經(jīng)過酯水解和羰基還原最終得到目標(biāo)產(chǎn)物貝派地酸。

由此可以看出，該方法的關(guān)鍵原料對(duì)甲苯磺酰甲基異腈屬于比較難以獲得的不常見原料；且部分反應(yīng)需要在低溫、無水和無氧環(huán)境下進(jìn)行，且多步后處理需要通過高溫蒸餾或柱層析方法進(jìn)行提純，因而不適合規(guī)模化生產(chǎn)，制約了該產(chǎn)品的工業(yè)化過程。

在此基礎(chǔ)上，國(guó)際專利WO2020141419和WO2020194152以及中國(guó)專利CN109721486A、 CN111170855A和CN111285760B等從原料和單元反應(yīng)選擇、合成路線設(shè)計(jì)、反應(yīng)條件優(yōu)化以及后處理改進(jìn)等方面對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物貝派地酸的制備進(jìn)行了進(jìn)一步研究，并從不同的角度提出了新的合成思路和制備方法。

尋求新的科學(xué)、高效和簡(jiǎn)潔的合成途徑，從而獲得一種更加經(jīng)濟(jì)、環(huán)保、綠色的可替代工藝路線和制備方法，對(duì)于貝派地酸原料藥的經(jīng)濟(jì)技術(shù)發(fā)展至關(guān)重要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，按照綠色化學(xué)的合成理念，提供一種改進(jìn)的貝派地酸(Bempedoic acid)的制備方法，該制備方法簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)和環(huán)保，有利于該藥品的工業(yè)化生產(chǎn)，并能促進(jìn)該原料藥的經(jīng)濟(jì)技術(shù)的發(fā)展。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所提供的主要技術(shù)方案如下：一種貝派地酸(I)的制備方法，

該方法包括步驟：異丁酸乙酯與1,11-二溴-十一烷-6-醇(II)在堿促進(jìn)劑作用下發(fā)生縮合反應(yīng)生成8-羥基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯(III)；所述8-羥基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯(III)經(jīng)水解反應(yīng)制得貝派地酸(I)。

反應(yīng)路線示意如下：

此外，本發(fā)明還提供如下附屬技術(shù)方案：

所述縮合反應(yīng)的原料異丁酸乙酯、1,11-二溴-十一烷-6-醇(II)和堿促進(jìn)劑的投料摩爾比為 2:0.9～1.1:2.0～2.4，優(yōu)選2:1:2.2。