[發(fā)明專利]一種化合物A苯甲酸鹽的無定形及其制備方法和含有該無定形的藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110346748.7
• 申請日: 2021-03-31
• 公開（公告）號: CN113493435A
• 公開（公告）日: 2021-10-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 許文杰;李松;張昌中;陳濤;華懷杰
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07C63/08;C07C51/41;A61P3/10;A61P3/06;A61P3/08;A61P3/00;A61P3/04;A61K31/53
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產(chǎn)權(quán)事務(wù)所(普通合伙) 44248
• 代理人: 胡吉科

本發(fā)明屬于藥物化合物的制備領(lǐng)域，具體涉及到一種化合物A苯甲酸鹽的無定形及其制備方法，所述無定形在X?射線粉末衍射譜圖中沒有明顯且尖銳的衍射峰，其相對于現(xiàn)有技術(shù)公開的無定形，具有更好的穩(wěn)定性，為化合物A苯甲酸鹽制劑處方的優(yōu)化提供了更多的選擇。本發(fā)明還涉及含有該無定形的藥物組合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化合物的制備領(lǐng)域，具體涉及一種化合物A苯甲酸鹽的無定形及其制備方法，以及含有該無定形的藥物組合物。

背景技術(shù)

二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)是絲氨酸蛋白酶，能特異性水解多肽或蛋白質(zhì)N末端的Xaa-Pro或Xaa-Ala二肽。DPP-IV是非典型絲氨酸蛋白酶，其C末端區(qū)域的Ser-Asp-His催化三聯(lián)體與典型絲氨酸蛋白酶不同，為逆序排列。

DPP-IV有多種生理學(xué)相關(guān)底物，如炎癥趨化因子類、正常T細胞表達和分泌因子(regulated on activation normal T-cell expressed and secreted， RANTES)、嗜酸細胞活化趨化因子和巨噬細胞衍生趨化因子、神經(jīng)肽類如神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)和P5物質(zhì)、血管活性肽、腸降血糖素如胰高糖素樣肽(glucagon-like peptide-l，GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽 (glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)。

抑制體內(nèi)DPP-IV可使內(nèi)源性GLP-1(7-36)水平上升，減少其拮抗物 GLP-1(9-36)的生成。因此，DPP-IV抑制劑可能對與DPP-IV活性相關(guān)的疾病有效，例如2型糖尿病，糖尿病血脂異常，糖耐量降低(Impaired Glucose Tolerance,IGT)，空腹血糖受損(ImpairedFasting Plasma Glucose,IFG)，代謝性酸中毒，酮病，食欲調(diào)節(jié)和肥胖。

DPP-IV抑制劑西他列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、利拉利汀(Linagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)在臨床上對于2型糖尿病表現(xiàn)為良好的治療效果，在美國獲批上市。因此，DPP-IV抑制劑目前被認為是新的治療2型糖尿病的治療途徑。

國際專利申請WO2011079778描述了一系列的全新母核結(jié)構(gòu)的DPP-IV 抑制劑。其中，包括化合物A，其化學(xué)名稱為：(R)-2-((3-(3-氨基哌啶-1-基)-6- 甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-4(5H)-基)甲基)-4-氟苯腈，分子式：C₁₇H₁₉FN₆O，分子量：342，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為下式(I)：

國際專利申請WO2015110078A1公開了化合物A的苯甲酸鹽， WO201511007A1公開了化合物A苯甲酸鹽的結(jié)晶形式及其制備方法， WO2017008684A1公開了化合物A的結(jié)晶形式及其制備方法，CN106349215A 公開了化合物A苯甲酸鹽的一種無定形形式及其制備方法。發(fā)明人依據(jù) WO2011079778公開的制備方法重復(fù)，得到的化合物A為黃色油狀物。

由于固體化學(xué)藥物的不同晶型狀態(tài)可以引起藥物自身的各種理化性質(zhì)變化，引起藥物的質(zhì)量改變，同時可造成藥物在臨床疾病治療中的作用差異。例如，結(jié)晶固體具有高度有序的網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)，它們通常需要大量能量來溶解，固體化學(xué)藥物分子從晶體中逸出所需的能量大于從無定形或非晶形式逸出所需的能量。再如，已知許多藥物的無定形形式表現(xiàn)出不同的溶解特征，并且在一些情況下與結(jié)晶形式相比表現(xiàn)出不同的生物利用度模式。對于一些治療適應(yīng)癥，一種生物利用度模式可能比另一種生物利用度模式有利。因此，期望具有高純度的藥物無定形形式以滿足臨床用藥的需求，并且還期望具有用于它們的制備的高重現(xiàn)性方法。

鑒于上述，因此期望化合物A苯甲酸鹽的穩(wěn)定無定形形式，可以有效地用于藥物組合物中通過抑制DPP-IV而治療病態(tài)的患者。