[發明專利]萘酰亞胺-多胺衍生物聯合環孢素A在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 202110346481.1
• 申請日: 2021-03-31
• 公開（公告）號: CN113069530B
• 公開（公告）日: 2022-01-25
• 發明（設計）人: 代付軍;王超杰;謝松強;徐小娟;王玉霞;王森震;戈超超;馮永麗;車得路;范榮輝;曹越;高夢柯
• 申請（專利權）人: 河南大學
• 主分類號: A61K38/13
• 分類號: A61K38/13;A61P35/00;A61P35/04;A61K31/473
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 蔡艷

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及萘酰亞胺?多胺衍生物聯合環孢素A在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明通過將萘酰亞胺?多胺衍生物與環孢素A聯合使用，提供了一種萘酰亞胺?多胺衍生物聯合環孢素A在制備抗腫瘤藥物中的應用。試驗結果證明，同單藥組相比，聯合用藥能夠顯著抑制肝癌細胞的體內轉移并明顯提高單藥組的抗腫瘤活性。同時，同單藥組相比，聯合給藥能夠提高荷瘤小鼠的生存率。聯合用藥后能夠顯著降低二者劑量，且抗腫瘤效果顯著提高，并且對正常肝細胞的毒性低于肝癌細胞。環孢素A和萘酰亞胺?多胺衍生物6c聯合用藥可能成為肝癌患者治療的新方法。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及萘酰亞胺-多胺衍生物聯合環孢素A在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

肝癌(liver cancer)即肝臟惡性腫瘤，分為原發性肝癌和繼發性肝癌。肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是導致癌癥死亡的主要原因。肝癌可由慢性感染乙肝(HBV)、丙型肝炎(HCV)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)或酒精性脂肪肝炎(ASH)等疾病引起。大多數肝癌發現于長期炎性肝損害和肝硬化患者，通常確診時已為中晚期。目前，針對肝癌的靶向治療藥物較少。因此，亟需探索新型有效的治療策略。

環孢素A(Cyclosporine A，CsA)是由11個氨基酸構成的環狀多肽，為鈣調磷酸酶抑制劑家族中的一員。環孢素A(CsA)也是一種免疫抑制藥物，主要作用于T淋巴細胞，常用于緩解器官移植后的排斥作用，包括肝臟、腎臟、心臟、等移植手術。此外，環孢素A還可用于治療包括類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、銀屑病等多種自身免疫性疾病。

萘酰亞胺類化合物具有熒光特性，可用于熒光增白劑，熒光染料，熒光化學傳感器等。同時，萘酰亞胺類化合物具有包括抗腫瘤在內的廣泛的生物學功能。因此，萘酰亞胺類化合物備受科研工作者和藥物研發人員的青睞。萘酰亞胺衍生物涉及到的作用機制：(1)進入細胞核，同DNA相結合，抑制D拓撲異構酶的活性，抑制DNA的修復，從而引起DNA損傷；(2)定位于線粒體，誘導線粒體ROS的升高，進而抑制細胞生長和誘導細胞凋亡；(3)定位于溶酶體，調控溶酶體的相關功能，通過誘導自噬性凋亡抑制腫瘤的生長。但是，萘酰亞胺類化合物具有血液毒性、骨髓抑制性，這限制了這類化合物在臨床上的應用。因此，需要尋找更為有效和安全的解決方案。

近年來，有少量文獻報道顯示環孢素A具有抗腫瘤活性。發明人在現有技術基礎上，初步試驗發現，在高濃度條件下，單用環孢素A和單用萘酰亞胺衍生物時均具有一定的抗腫瘤效果，但是毒副作用明顯。雖然在低濃度條件下，單用環孢素A和單用萘酰亞胺-多胺衍生物時抗腫瘤效果不理想，但聯合應用環孢素A和萘酰亞胺-多胺衍生物后可降低二者給藥劑量，且能夠明顯提高其抗腫瘤效果，同時又對正常肝細胞的毒性較低。

發明內容

針對上述現有技術中存在的問題，發明人經長期的實踐探索，通過將萘酰亞胺-多胺衍生物與環孢素A(CsA)聯合使用，提供了一種萘酰亞胺-多胺衍生物聯合環孢素A在制備抗腫瘤藥物中的應用。試驗結果證明，將萘酰亞胺-多胺衍生物與環孢素A聯合作用于人肝癌細胞和小鼠肝癌細胞，表現出較強的抑制肝癌的活性，且具有較好的協同抑制腫瘤的效果，環孢素A與萘酰亞胺-多胺衍生物聯合用藥對正常肝細胞沒有毒性，表現出對腫瘤細胞的選擇性抑制作用，因而具有較好的實際應用價值。

本發明的另一個目的是提供一種含有環孢素A的抗腫瘤藥物組合物。

為達到上述目的，本發明創造的技術方案是這樣實現的：

一種萘酰亞胺-多胺衍生物聯合環孢素A在制備抗腫瘤藥物中的應用。