[發明專利]一種4-溴甲基-2-甲酸甲酯聯苯的合成方法

在審

• 申請號: 202110342184.X
• 申請日: 2021-03-30
• 公開（公告）號: CN113105327A
• 公開（公告）日: 2021-07-13
• 發明（設計）人: 陳挺;錢堅鋒;劉成;黃小庭;余依玲;王正豪
• 申請（專利權）人: 湖北宇陽藥業有限公司
• 主分類號: C07C67/307
• 分類號: C07C67/307;C07C69/76
• 代理公司: 武漢智嘉聯合知識產權代理事務所(普通合伙) 42231
• 代理人: 丁倩

本發明公開了一種4?溴甲基?2?甲酸甲酯聯苯的合成方法，通過溴素與雙氧水同步滴加的方式進行溴代反應，將反應后形成氫溴酸又重新氧化層溴素，并再次進行溴代反應，使溴素能夠充分參與反應，不僅減少了溴素原料使用量，還提高了4?溴甲基?2?甲酸甲酯聯苯的收率；同時不會產生難處理的廢物，雙氧水也廉價易得，顯著節約了生產成本。

技術領域

本發明涉及有機合成領域，特別是一種4-溴甲基-2-甲酸甲酯聯苯的合成方法。

背景技術

目前，4-溴甲基-2-甲酸甲酯聯苯是合成替米沙坦的重要中間體，而替米沙坦是非肽類血管緊張素II手提阻滯劑，是一種良好的降壓藥物，從而使得4-溴甲基-2-甲酸甲酯聯苯的合成工藝具有重要的意義。現有技術中，一方面采用4'-溴甲基-2-聯苯甲酸叔丁酯來合成替米沙坦，其成本較高，且叔丁酯不易脫去；另一方面，現有文獻中4-溴甲基-2-甲酸甲酯聯苯的合成方式，主要采用三氯甲烷和N-溴代琥珀酰亞胺(簡稱NBS)進行溴代反應來制得，但這種合成方式收率不太理想，且溴代反應后產生的丁二酰亞胺鹽難以處理。故需要提出一種新的合成方案用于解決上述問題。

發明內容

本發明的目的在于，提供一種4-溴甲基-2-甲酸甲酯聯苯的合成方法，用于解決現有技術中合成4-溴甲基-2-甲酸甲酯聯苯的收率不理想，合成過程中產生的廢物難以處理的問題。

為解決上述技術問題，本發明提供了一種4-溴甲基-2-甲酸甲酯聯苯的合成方法，其步驟包括：(1)將異辛醇、2-氰基-4'-甲基聯苯、NaOH片堿和水混合攪拌，得到初級料液；(2)將初級混合液先升溫，分層后收集水層并蒸發，降溫并滴加鹽酸調節pH值，攪拌反應后離心烘干，得到水解物；(3)將水解物均勻分散于甲醇后，逐漸滴加濃硫酸并攪拌保溫，然后減壓回收甲醇并加入二氯甲烷，降溫后得到次級料液；(4)將次級料液加入水中，攪拌后靜置分層，向有機層中滴加碳酸鈉水溶液調節pH，攪拌后靜置收集有機層并減壓蒸發至無溶劑脫出，然后分散于甲醇中，依次進行升溫、過濾、降溫、離心和烘干后得到酯化物；(5)將酯化物、二氯甲烷和水混合均勻，在光源輻照條件下，同步滴加溴素和雙氧水，恒溫保溫反應，靜置分層后取有機層并用無水亞硫酸鈉水溶液洗滌，再次靜置分層后取有機層并減壓蒸餾至干，然后將其分散于乙醇中，依次進行升溫保溫、降溫保溫、離心和烘干后得到4-溴甲基-2-甲酸甲酯聯苯。

優選的，步驟(1)中，異辛醇、2-氰基-4'-甲基聯苯、NaOH片堿和水的質量比為(1.8～1.9)：1：0.5：(0.15～0.16)。

優選的，步驟(2)中，初級混合液先升溫至150～160℃并保溫6～8h，分層后收集水層并蒸發，降溫至15～25℃，滴加鹽酸調節pH至1～2，于15～20℃下攪拌反應，離心烘干后得到水解物。

優選的，步驟(3)中，甲醇、水解物和濃硫酸的質量比為(2～2.4):(0.8～1.2):(0.4～0.5)。

優選的，步驟(3)中，將水解物分散于甲醇中攪拌30min，降溫至內溫為25～30℃，逐漸滴加濃硫酸并使滴完時溫度不高于60℃，攪拌保溫12h，保溫結束后減壓回收甲醇，并向剩余溶質中加入二氯甲烷，降溫至10～15℃后得到次級料液；二氯甲烷加入的質量與甲醇加入的質量相等。

優選的，步驟(4)中，將次級料液逐漸滴加入水中，控制滴完時溫度在30～40℃范圍，攪拌30min后靜置分層，向有機層中滴加碳酸鈉水溶液調節pH至8～9，攪拌15min后靜置30min，收集有機層并減壓蒸發至無溶劑脫出，然后將剩余溶質分散于甲醇中，升溫至60～65℃，待溶質溶解后過濾，然后降溫至0～5℃并保溫1h，離心并烘干后得到酯化物。

優選的，步驟(5)中，酯化物、溴素和雙氧水的質量比為1：(0.45～0.55)：(0.9～0.95)；酯化物、二氯甲烷和水的質量比為1:5：(2.8～3.1)。