[發(fā)明專利]Remdesivir衍生物、其類似物及其制備方法與應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110339904.7
• 申請(qǐng)日: 2021-03-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113105504A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-07-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姜志宏;周小波;李潤(rùn)峰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 澳門科技大學(xué)
• 主分類號(hào): C07F9/6561
• 分類號(hào): C07F9/6561;A61K31/675;A61P31/14
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 44205
• 代理人: 肖云

1.Remdesivir衍生物及其類似物，其特征在于：所述類似物包括其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、結(jié)晶形式、立體異構(gòu)體、醚、代謝物或前藥，所述Remdesivir衍生物如下式所示：

其中，X選自H、鹵素或乙烯基，R選自H或氯，X、R其中之一為H。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Remdesivir衍生物及其類似物，其特征在于：所述藥學(xué)上可接受的鹽包括但不僅限于無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽、烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽中的至少一種；優(yōu)選地，所述無(wú)機(jī)酸鹽包括但不僅限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽中的至少一種；優(yōu)選地，所述有機(jī)酸鹽包括但不僅限于甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽和檸檬酸鹽中的至少一種；優(yōu)選地，所述烷基磺酸鹽包括但不僅限于甲基磺酸鹽和乙基磺酸鹽中的至少一種；所述芳基磺酸鹽包括但不僅限于苯磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽中的至少一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Remdesivir衍生物及其類似物，其特征在于：所述Remdesivir衍生物選自如下化合物中的至少一種：

4.Remdesivir鹵代衍生物的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：將Remdesivir在鹵代試劑的作用下發(fā)生鹵代，制備所述Remdesivir鹵代衍生物；所述鹵代試劑包括1-氟-4-甲基-1,4二氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷四氟硼酸鹽、1-氯1λ³,2-苯碘酰-3-酮、N-溴代丁二酰亞胺、N-碘代丁二酰亞胺、N-氯代丁二酰亞胺中的至少一種。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的Remdesivir鹵代衍生物的制備方法，其特征在于：所述合成過(guò)程在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、氯仿、N-甲基吡咯烷酮中的至少一種；優(yōu)選地，所述鹵代試劑與Remdesivir的摩爾當(dāng)量之比為1:1～3:1；更優(yōu)選為2：1。

6.Remdesivir烯基化衍生物的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：通過(guò)如權(quán)利要求4或5所述方法制備Remdesivir鹵代衍生物，將所述Remdesivir鹵代衍生物通過(guò)金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)制得所述Remdesivir烯基化衍生物。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的Remdesivir烯基化衍生物的制備方法，其特征在于：所述金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)包括Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)或Sonogashira反應(yīng)；優(yōu)選地，所述Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)為在堿性試劑且鈀配合物存在下，Remdesivir鹵代衍生物與有機(jī)硼化合物反應(yīng)；優(yōu)選地，所述堿性試劑選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鉀中的至少一種；優(yōu)選地，所述鈀配合物選自雙(三苯基膦)氯化鈀、四三苯基鈀、醋酸鈀中的至少一種；優(yōu)選地，所述有機(jī)硼化合物選自乙烯三氟硼酸鉀、乙烯硼酸酯中的至少一種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的Remdesivir衍生物及其類似物在制備預(yù)防或治療covid-19的藥物中的應(yīng)用。

9.一種藥物，其特征在于：所述藥物的活性成分包括如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述衍生物及其類似物。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物，其特征在于：所述藥物還包括藥學(xué)上可接受的載體或輔料；優(yōu)選為包括稀釋劑、吸收劑、濕潤(rùn)劑崩解劑、潤(rùn)滑劑、崩解抑制劑和粘合劑中的至少一種；更優(yōu)選為包括淀粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素、硅酸鋁、水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮、干燥淀粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油、滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體石蠟、聚乙二醇中的至少一種；優(yōu)選地，所述藥物的劑型選自口服劑型；更優(yōu)選地，所述口服劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑中的至少一種；優(yōu)選地，所述藥物中還包含其他治療成分。