[發(fā)明專利]一種泮托拉唑雜質(zhì)的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110339159.6
• 申請日: 2021-03-30
• 公開（公告）號(hào): CN112778285A
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓小華;呂冠寶;楊石;王忠義
• 申請（專利權(quán)）人: 梯爾希（南京）藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): C07D403/14
• 分類號(hào): C07D403/14
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

本發(fā)明公開了一種泮托拉唑雜質(zhì)的制備方法，該方法以4?二氟甲氧基?2?硝基苯胺為原料，通過五步反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)泮托拉唑雜質(zhì)的合成。本申請制備方法工藝設(shè)計(jì)合理，可操作性強(qiáng)，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；制備得到的泮托拉唑雜質(zhì)純度高，對泮托拉唑進(jìn)行質(zhì)量、安全性和效能科學(xué)評(píng)價(jià)提供了重要依據(jù)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物合成技術(shù)，特別是涉及一種泮托拉唑雜質(zhì)的制備方法。

技術(shù)背景

泮托拉唑(Pantoprazole)，常用其鈉鹽，臨床上是一種質(zhì)子泵抑制劑藥物，抑制胃酸分泌。用于治療活動(dòng)性消化性潰瘍反流性食管炎和卓一艾氏綜合癥。化學(xué)名為5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基-1H-苯并咪唑，分子量是：383.37，結(jié)構(gòu)式為：

泮托拉唑鈉(Pantoprazole Sodium)是由瑞士Nycomed Pharma公司研制開發(fā)，于1994年首次在德國和墨西哥上市，至今已在美國、英國、德國等20多個(gè)國家和地區(qū)上市。泮托拉唑鈉是繼奧美拉唑，蘭索拉唑之后上市的第三代質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，同其他質(zhì)子泵抑制劑相比，在弱酸條件下穩(wěn)定，在強(qiáng)酸條件下很快被激活，與其他藥物相互作用小。泮托拉唑鈉已成為胃潰瘍系統(tǒng)疾病治療的主流藥物。

隨著時(shí)代的進(jìn)步以及科技水平的提高，人們對藥品上市前必須對藥品進(jìn)行質(zhì)量、安全性和效能科學(xué)評(píng)價(jià)的重要性等有了更加充分的認(rèn)識(shí)，其中與藥品質(zhì)量密切相關(guān)的是藥物所含雜質(zhì)的控制。雜質(zhì)往往與藥品安全性有直接關(guān)系。各國藥典都對藥物雜質(zhì)的含量和種類做了嚴(yán)格的規(guī)定。

本申請制備的泮托拉唑雜質(zhì)(化合物VII)，它是泮托拉唑合成過程中產(chǎn)生的一種最常見的雜質(zhì)，化學(xué)名稱為：5-(difluoromethoxy)-1-((3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methyl)-2-(((3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)-1H-benzo[d]imidazole，分子量為534.53，分子式為C₂₅H₂₆C_l2N₄O，結(jié)構(gòu)式如下：

泮托拉唑雜質(zhì)(化合物VII)比原料藥泮托拉唑多一個(gè)二甲氧基吡啶結(jié)構(gòu)，很有可能具比泮托拉唑更強(qiáng)的療效。

Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 45(2007)201–210在2004年報(bào)道了泮托拉唑雜質(zhì)(化合物VII)的合成，文獻(xiàn)中的部分合成路線如下圖：

申請人參考上述文獻(xiàn)，結(jié)果合成得到了混合物，Journal of the AmericanChemical Society(2004),126(25),7800-7811在2004年報(bào)道了API甲基化的方法，文獻(xiàn)提到其甲基化得到的是2個(gè)異構(gòu)體的混合物(ACS Omega(2019),4(1),737-744報(bào)道的文獻(xiàn)也可以證明)，申請人也按文獻(xiàn)嘗試，還是得到了難以分離的異構(gòu)體，混合物的核磁如附圖1所示,8.20(d,1H),8.02(d,1H),7.85-7.50(m,2H),7.20-7.02(m,4H),5.91-5.75(m,2H),5.05-4.99(m,1H),4.64-4.59(m,1H),3.89-3.87(d,6H),3.72(s,3H),3.32(s,3H)。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：針對上述現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于泮托拉唑雜質(zhì)的合成物質(zhì)不單一的問題，本申請?zhí)峁┝艘环N高純度、單一構(gòu)型的泮托拉唑雜質(zhì)的制備方法。

技術(shù)方案：本申請所述的一種泮托拉唑雜質(zhì)的制備方法，合成路線為：

包括如下步驟：