[發明專利]一種酮康唑代謝物的合成方法

在審

• 申請號: 202110339039.6
• 申請日: 2021-03-30
• 公開（公告）號: CN113024520A
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發明（設計）人: 何旭;畢海峰;楊石;張池;劉春;徐一鳴;崔希林
• 申請（專利權）人: 梯爾希（南京）藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

本發明公開了一種酮康唑代謝物的合成方法，其以1?芐氧基?4?碘苯、順式?[2?(2,4?二氯苯基)?2?(1H?咪唑?1?基甲基)?1,3?二氧戊環?4?基]甲醇對甲苯磺酸酯為原料，通過六步反應，合成酮康唑代謝物。本申請方法工藝設計合理，可操作性強，反應條件溫和，產率高，可實現工業化生產；制備得到的酮康唑代謝物純度高，對酮康唑進行質量控制、安全性和效能評價提供依據。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術，尤其涉及一種酮康唑代謝物的合成方法。

背景技術

酮康唑是一種咪唑類廣譜抗真菌藥，通過高度選擇性干擾真菌的細胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細胞膜上麥角固醇的生物合成。對淺部、深部真菌感染均有效，既能抑制真菌生長，也能抑制孢子轉變為菌絲體，防止進一步感染。臨床上適用治療手癬、足癬、皮膚癬、體癬、股癬、鵝口瘡、花斑癬及皮膚念珠菌病。

藥理學酮康唑屬吡咯類抗真菌藥，對深部感染真菌如念珠菌屬、著色真菌屬、球孢子菌屬、組織漿胞菌屬、孢子絲菌屬等均具抗菌作用，對毛發癬菌等亦具抗菌活性。酮康唑可抑制真菌的三酰甘油和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和過氧化酶的活性，引起細胞內過氧化氫積聚導致細胞亞微結構變性和細胞壞死。對白念珠菌則可抑制其自芽孢轉變為侵襲性菌絲的過程。

藥物代謝動力學是近40-50年來發展起來的一個新技術，在藥物研發過程中所起的作用越來越大。越來越多的技術應用到藥物代謝學科中，它縮短了藥物開發的周期，降低了藥物開發的成本，同時為新藥發現提供了一個新的途徑。

酮康唑代謝物是酮康唑在代謝過程中產生的一種代謝產物，對酮康唑代謝物進行相關的藥理學、藥動學等研究，可以為原料酮康唑的質量控制提供對照樣品，同時對于新藥的開發也有著積極推進的作用。目前關于酮康唑代謝物的研究罕有報道，此次我們酮康唑代謝物的合成成功為以后類似的代謝產物的合成提供了指導意義。

發明內容

發明目的：針對上述現有技術，本申請首次提供了一種酮康唑代謝物的合成方法。

技術方案：本申請所述的一種酮康唑代謝物的合成方法，包括以下步驟：

(1)取化合物Ⅰ1-芐氧基-4-碘苯溶于有機溶劑中，加入乙二胺、堿和催化劑，攪拌反應，得到化合物Ⅱ，

(2)取化合物Ⅱ溶于有機溶劑中，加入乙酰化試劑，攪拌反應得到化合物Ⅲ，

(3)取化合物Ⅲ溶于有機溶劑中，加入二叔丁基二碳酸酯、堿，攪拌反應得到化合物Ⅳ，

(4)取化合物Ⅳ溶于有機溶劑中，加入催化加氫試劑反應，得到化合物Ⅴ，

(5)取化合物Ⅴ溶于有機溶劑中，加入堿，化合物Ⅵ順式-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環-4-基]甲醇對甲苯磺酸酯，攪拌反應得到化合物Ⅶ，結構式如下：

(6)取化合物Ⅶ溶于有機溶劑中，加入酸性試劑，攪拌反應得到化合物Ⅷ，即酮康唑代謝物Ⅷ：

步驟(1)中，所述的有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃。

步驟(1)中，所述堿為氫氧化鈉。

步驟(1)中，所述催化劑為氯化亞鐵或溴化亞銅。