[發明專利]伏立康唑的合成方法及應用

有效

• 申請號: 202110337504.2
• 申請日: 2021-03-30
• 公開（公告）號: CN112898273B
• 公開（公告）日: 2022-05-31
• 發明（設計）人: 黃月娜;王進宇;潘淑華;王壽春
• 申請（專利權）人: 海南錦瑞制藥有限公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61K9/28;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/26;A61K31/506;A61P31/10
• 代理公司: 北京匯智英財專利代理事務所(普通合伙) 11301
• 代理人: 何佳

本發明屬于藥物合成領域，公開了一種伏立康唑的合成方法及應用。本發明所提供的伏立康唑的合成方法是(2R,3S)?2?(2,4?二氟苯基)?3?(4?氯?5?氟嘧啶?4?基)?1?(1H?1,2,4?三唑?1?基)?2?丁醇在酸性條件下脫氯還原生成伏立康唑，所得伏立康唑配合輔料和粘合劑經粉碎過篩、混合制粒、干燥整粒、壓片包衣等步驟制備伏立康唑片。本發明能在保證伏立康唑純度的基礎上，提高伏立康唑的收率，降低生產成本；所制備的伏立康唑片也具備伏立康唑高溶出度，具有良好的醫療效果。本發明適用于伏立康唑的合成及伏立康唑片的制備，尤其適用于高收率的伏立康唑的合成和高溶出度的伏立康唑片的制備。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，涉及伏立康唑的合成方法及應用，具體的說一種高收率的伏立康唑的合成方法及應用。

背景技術

伏立康唑(Voriconazole)是美國輝瑞公司在氟康唑的結構基礎上合成的一種新型的廣譜三唑類抗真菌藥，具有良好的藥物動力學特征和抗菌譜廣等優點，已成為侵入性曲霉病的一線治療藥物，其化學名稱為(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，其結構式如下：

目前，現有技術中合成伏立康唑的體系都是處在強堿性條件下，很容易造成伏立康唑的水解，使得伏立康唑純化困難，收率降低，為達到制備藥物的標準純度，往往需要制備大量的伏立康唑，這樣無疑是增加了企業的生產成本，造成制備原料的大量浪費，所以開發一種高收率的伏立康唑的合成方法是十分必要的。

發明內容

為解決現有技術中存在的以上不足，本發明旨在提供一種伏立康唑的合成方法及應用，以達到提高伏立康唑的收率，降低伏立康唑的純化難度，保證其純度，降低企業生產成本的目的；

本發明還提供一種伏立康唑片及其制備方法，以達到提高伏立康唑片中伏立康唑的溶出度，提高伏立康唑片的醫療效果的目的；

為實現上述目的，本發明所采用的技術方案如下：

一種伏立康唑的合成方法，它是通過(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，與鋅粉和冰醋酸在甲醇中發生取代還原反應，反應結束后，再加入水，調節pH至弱堿性，過濾，水洗，即得伏立康唑，其化學反應式為：

作為本發明的限定，所述取代還原反應的溫度為15～30℃；

作為本發明的另一種限定，所述調節pH值為7.5～8.5；

本發明還提供一種通過上述方法合成的伏立康唑所制備的伏立康唑片，以重量份數計，有效成分的原料包括：伏立康唑50份、輔料102份、粘合劑3份、硬脂酸鎂2份和薄膜包衣預混劑250～470份；

作為本發明的第三種限定，以重量份數計，所述輔料包括：乳糖70份，預膠化淀粉20份和交聯羧甲基纖維素鈉12份；

作為本發明的第四種限定，所述粘合劑為聚維酮K30；

本發明還提供伏立康唑片的一種制備方法，它是通過分別取伏立康唑和輔料粉碎過篩后混合，加入粘合劑的水溶液再次混勻，經制粒、干燥整粒后，加入硬脂酸鎂混合并涂覆薄膜包衣預混劑，即得所述伏立康唑片；

作為本發明的第五種限定，所述伏立康唑粉碎后的粒徑D₉₀為45～95μm；所述輔料粉碎后的細度為60～80目；

作為本發明的第六種限定，所述干燥的溫度為50～60℃；

作為本發明的第七種限定，所述伏立康唑片的硬度為4kg～10kg、脆碎度為小于1％，包衣增重為1.5％～3％；