[發明專利]電化學合成他唑巴坦關鍵中間體的方法

有效

• 申請號: 202110336698.4
• 申請日: 2021-03-29
• 公開（公告）號: CN113073348B
• 公開（公告）日: 2022-05-20
• 發明（設計）人: 肖毅;王攀;張恩選;劉志清;孫麗杰
• 申請（專利權）人: 吉林凱萊英制藥有限公司
• 主分類號: C07D499/87
• 分類號: C07D499/87;C25B3/23;C25B3/05;C25B3/07;C25B3/09;C25D11/02
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 白雪

本發明提供了一種電化學合成他唑巴坦關鍵中間體的方法。該方法包括以下步驟：以雙硫開環物A與1,2,3?三氮唑B為反應底物，將反應底物和電解質、反應溶劑混合后進行電化學陽極氧化，得到他唑巴坦關鍵中間體C。本發明有效解決了現有技術中合成2β?三唑甲基青霉酸二苯甲酯時存在的選擇性低、反應效率低或經濟性差等問題。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，具體而言，涉及一種電化學合成他唑巴坦關鍵中間體的方法。

背景技術

1940年，青霉素被應用于臨床治療研究，這種β-內酰胺類抗生素已發展成為頭孢菌素，在抗感染方面發揮了十分卓越的作用，β-內酰胺類抗生素通過抑制青霉素結合蛋白發揮治療作用。通過對青霉烷砜衍生物的構效關系進行研究，在其6-位或者2β-甲基位點進行修飾，可以得到活性更強、抗酶譜更廣的β-內酰胺類抗生素。其中，他唑巴坦(Tazobactam)的效果最好。他唑巴坦可以與多種β-內酰胺類抗生素產生有效的協同作用，增加了抗菌活性并擴大了其抗菌譜。他唑巴坦的復方制劑對于腹腔、呼吸道、尿路以及皮膚組織等感染有很強的療效，在兒科、燒傷、血液病等方面也有明顯的治療效果。

他唑巴坦于上世紀八十年代由日本大鵬藥品公司首次開發成功，隨著有機合成水平的不斷提高，它的合成路線和工藝也得到了不斷地完善。目前，依據合成采用的原料差異，主要分為三條合成路線，分別以青霉素G鉀鹽，舒巴坦和6-氨基青霉烷酸等衍生物為起始原料。以青酶烷酸二苯甲酯為例，經歷裂解開環、氯甲基化、三氮唑化、氧化以及脫保護得到最終產物。但是該路線存在反應步驟長，轉化率低，經濟效益差等問題。

上述該合成路線中，2β-三唑甲基青霉酸二苯甲酯(IV)是關鍵的中間體之一，三唑化反應(step 3)轉化率低也是整個合成路線收率低的關鍵問題。國外專利(EP1813619A1,US7714125B2,US20150246931A1)、中國專利(CN 107033161A,CN 105085544A,CN107033161A)均報道了以雙硫開環物(II)作為原料，經歷環化鹵代得到中間體III，隨后在陽離子樹脂的作用下得到2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯(IV)(見下文)。然而，該合成路線也存在反應步驟長，選擇性控制困難，后處理復雜等問題。此外，有少量報道(Synthesis2005,3,442–446)中提出，直接使用雙硫開環物(II)和1,2,3-三氮唑銀鹽反應得到2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯(IV)(見下文)。然而，在這一反應中，三氮唑需要和當量的銀鹽反應得到1,2,3-三氮唑銀鹽(J.Chem.Soc.,Dalton Trans.,1998,1653–1659)，由于銀鹽的價格昂貴，并且難以回收，因此該工藝經濟效益差，不利于放大。

總之，目前合成他唑巴坦關鍵中間體—2β-三唑甲基青霉酸二苯甲酯時，針對目前已有的雙硫開環物為原料，構建2β-三唑青霉烷酸二苯甲酯(IV)的報道而言，絕大部分都需要先進行鹵代關環，隨后1,2,3-三氮唑親核取代得到產物。而在鹵代反應中，五元環和六元環的異構體，選擇性差；在取代反應中，需要加入陽離子樹脂，轉化率低。而利用1,2,3-三氮唑銀鹽一步構建2β-三唑青霉烷酸二苯甲酯(IV)的反應中，1,2,3-三氮唑需要預官能團化，當量的銀鹽的使用造成原材料昂貴，經濟效益低。因此，有必要提供一種選擇性高、反應效率快、經濟性高的2β-三唑甲基青霉酸二苯甲酯的制備工藝。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種電化學合成他唑巴坦關鍵中間體的方法，以解決現有技術中合成2β-三唑甲基青霉酸二苯甲酯時存在的選擇性低、反應效率低或經濟性差等問題。

為了實現上述目的，根據本發明的一個方面，提供了一種電化學合成他唑巴坦關鍵中間體的方法，其包括以下步驟：以雙硫開環物A與1,2,3-三氮唑B為反應底物，將反應底物和電解質、反應溶劑混合后進行電化學陽極氧化，得到他唑巴坦關鍵中間體C；電化學陽極氧化過程的反應路線如下：