[發(fā)明專利]一種奧美沙坦酯分散片及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110334470.1
• 申請(qǐng)日: 2021-03-29
• 公開（公告）號(hào): CN113116838A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡小艷;丁南南;殷學(xué)治;計(jì)瑩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇宇銳醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/22
• 分類號(hào): A61K9/22;A61K47/38;A61K47/36;A61K31/4178;A61P9/12
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 曹翠珍

本發(fā)明公開了一種奧美沙坦酯緩釋分散片及其制備方法，包括：50%治療有效量的奧美沙坦酯所得包衣奧美沙坦酯微丸（緩釋部分）、剩余與該微丸物理混合的奧美沙坦酯原料藥（速釋部分），以及其他藥學(xué)上可接受的輔料。該微丸是采用微晶纖維素與海藻酸鈉的等質(zhì)量混合物作為基料，與奧美沙坦酯經(jīng)過離心造粒法或者擠出滾圓法制成丸芯后經(jīng)過流化床包覆HPMC緩釋衣膜處理獲得。所述的藥學(xué)可接受的輔料包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑和助流劑。本發(fā)明制備的奧美沙坦酯緩釋分散片，迅速崩解，2min內(nèi)完全崩解，且具有良好的穩(wěn)定性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種治療高血壓的藥物奧美沙坦酯的分散片及其制備方法。

背景技術(shù)

奧美沙坦酯(Candesartan Cilexetil)，化學(xué)名稱：2,3-二羥基-2-丁烯基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[對(duì)-(鄰-1H-四唑-5-基苯基)芐基]咪唑-5-羧酸酯,環(huán)狀2,3-碳酸酯。分子式：C₂₉H₃₀N₆O₆，結(jié)構(gòu)式如下：

奧美沙坦為選擇性血管緊張素II 1型受體(AT1)拮抗劑，通過選擇性阻斷血管緊張素II與血管平滑肌AT1受體的結(jié)合而阻斷血管緊張素II的收縮血管作用，因此它的作用獨(dú)立于AT II合成途徑之外。奧美沙坦與AT1的親和力要比與AT2的親和力大12500多倍。利用ACE抑制劑阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是許多治療高血壓藥物的一個(gè)機(jī)制，但ACE抑制劑也同時(shí)抑制了緩激肽的降解，而奧美沙坦酯并不抑制ACE，因此它不影響緩激肽，這種區(qū)別是否有臨床相關(guān)性尚不清楚。對(duì)血管緊張素Ⅱ受體的阻斷，抑制了血管緊張素II對(duì)腎素分泌的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。但是，由此產(chǎn)生的血漿腎素活性增高和循環(huán)血管緊張素II濃度上升并不影響奧美沙坦的降壓作用。

奧美沙坦酯為奧美沙坦的前體藥，口服后經(jīng)胃腸道吸收，迅速、完全地去酯化水解為奧美沙坦，絕對(duì)生物利用度大約是26％。口服給藥1～2小時(shí)之后即達(dá)血藥峰值濃度。進(jìn)食不影響奧美沙坦的生物利用度。奧美沙坦的血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99％，不穿透紅細(xì)胞，穩(wěn)態(tài)分布容積約為17L。大鼠實(shí)驗(yàn)中，奧美沙坦不易通過血腦屏障，但可通過胎盤屏障并分布到胎鼠中，也可少量分布于大鼠乳汁之中。奧美沙坦酯迅速、完全地轉(zhuǎn)化為奧美沙坦后，不再進(jìn)一步代謝。奧美沙坦按雙相方式被消除，最終消除半衰期約為13小時(shí)，總血漿消除率是1.3L/小時(shí)，腎清除率是0.6L/小時(shí)。大約有35％～50％吸收的藥物從尿液中排出，其余經(jīng)膽汁從糞便中排出。

申請(qǐng)?zhí)枮镃N202010893361.9的專利申請(qǐng)文件公開了一種奧美沙坦酯片及其制備方法，所述的奧美沙坦酯片包括奧美沙坦酯片芯和薄膜衣，所述的奧美沙坦酯片芯包括奧美沙坦酯、稀釋劑、崩解劑、助流劑與潤(rùn)滑劑，所述的薄膜衣為胃溶型，優(yōu)選歐巴代胃溶型包衣預(yù)混劑。該奧美沙坦酯片采用粉末直壓的制備工藝得到，在填充劑為三種輔料，并在特定配比下，可以得到處方比例相似的條件下，規(guī)格為20mg和40mg的奧美沙坦酯片在多種pH介質(zhì)中體外溶出曲線相似，并且規(guī)格為40mg的奧美沙坦酯片與參比制劑(商品名：BENICAR，規(guī)格為40mg)在多種pH介質(zhì)中體外溶出曲線相似。

申請(qǐng)?zhí)枮镃N202011389236.0的專利申請(qǐng)文件公開了一種奧美沙坦酯片及其制備方法。所述奧美沙坦酯片由下列重量百分比的成分組成：奧美沙坦酯5％～20％，填充劑1：40％～60％，填充劑2：10％～25％:崩解劑：5％～25％，粘合劑：0.5％～2.5％，潤(rùn)滑劑：0.1％～3％，包衣劑增重3.5％～5％。該發(fā)明顯著提高了奧美沙坦酯片劑的溶出度，達(dá)到85％～95％，體外與原研藥的標(biāo)準(zhǔn)一致，體內(nèi)生物等效性與原研藥的標(biāo)準(zhǔn)一致，制備方法包括預(yù)處理、預(yù)混、制粒、干燥、整粒、總混、壓片及包衣。操作簡(jiǎn)單，宜于規(guī)模化生產(chǎn)，有較大的應(yīng)用價(jià)值。申請(qǐng)?zhí)枮镃N201811651051.5的專利申請(qǐng)文件涉及一種奧美沙坦酯片劑的制備方法，該方法采用干法制粒工藝制備奧美沙坦酯片，操作簡(jiǎn)單，影響因素少，可控性強(qiáng)。