[發(fā)明專利]一種高純度碘造影劑單體的分離純化方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110330195.6
• 申請日: 2021-03-27
• 公開（公告）號: CN113061099A
• 公開（公告）日: 2021-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 沈偉藝;李森鈞;李華軍;李奎永;何小兵;陳仕洪
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江司太立制藥股份有限公司;江西司太立制藥有限公司;上海司太立制藥有限公司
• 主分類號: C07C235/16
• 分類號: C07C235/16;C07C231/24
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為

本發(fā)明公開了一種高純度碘造影劑單體的分離純化方法，使用含碘造影劑單體的原料，采用色譜分離的方法進(jìn)行分離純化。其中，色譜分離采用動(dòng)態(tài)軸向加壓色譜柱，且以硅膠表面非極性和低極性修飾的鍵合材料為固定相，以極性溶劑或中等極性溶劑為洗脫劑，分離純化后獲得的碘造影劑單體純度在99％以上。該方法有效解決了傳統(tǒng)純化方法選擇性不足的問題，同時(shí)該方法載樣量大，洗脫速度快，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，重復(fù)性好，操作簡單可控，易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化，過程穩(wěn)定。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種碘造影劑單體的分離純化方法，特別涉及一種含碘造影劑單體原料的高純度碘造影劑單體分離純化方法。

背景技術(shù)

碘造影劑單體作為一類典型的非離子型X線造影劑，其水溶性好，滲透壓低，化學(xué)性質(zhì)也較穩(wěn)定，能夠耐受高溫滅菌，制成注射液可廣泛的應(yīng)用于血管、蛛網(wǎng)膜、體腔內(nèi)以及胃腸檢查等。具有副作用小、給藥量大、造影效果好等優(yōu)點(diǎn)。

已上市碘造影劑單體常用的有碘海醇、碘佛醇、碘帕醇、碘普羅胺和碘美普爾等。其化學(xué)結(jié)構(gòu)都較為類似，具體結(jié)構(gòu)如下：

碘造影劑單體粗品含有一些非離子型雜質(zhì)，主要是5-胺基-N,N’-雙(2,3-二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺；5-[[N-(2-羥乙基)氨基甲酰基]甲氧基]-N,N’-雙(2,3-二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺；5-羥乙酰胺基-N,N’-雙(2,3-二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺等。這些雜質(zhì)與碘造影劑單體的分離結(jié)構(gòu)相似，分離難度很大。中國專利CN 101337907A公開了一種X射線非離子型造影劑碘佛醇的純化方法，采用乙醇為重結(jié)晶溶劑對碘佛醇粗品進(jìn)行重結(jié)晶，碘佛醇的含量達(dá)到98.5％。該方法需要重結(jié)晶兩次，整體收率不高。

因此，通過可行的工藝方法從含碘造影劑單體的原料中將碘造影劑單體分離出來，得到純度盡可能高的碘造影劑單體產(chǎn)品，在制藥、制備生化制劑等領(lǐng)域中具有實(shí)際意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及一種高純度碘造影劑單體的高效分離純化方法，原理是依靠混合物中的目標(biāo)物和雜質(zhì)與固定相的作用力差異，導(dǎo)致了保留差異，隨著流動(dòng)相的洗脫，按一定的順序流出，根據(jù)色譜圖收集目標(biāo)餾分即可得到目標(biāo)組分。

一種高純度碘造影劑單體的分離純化方法，所述的分離純化方法包括采用色譜分離的步驟，其中，所述的色譜分離采用動(dòng)態(tài)軸向加壓色譜柱，且以硅膠表面非極性和低極性修飾的鍵合材料為固定相，以極性溶劑或中等極性溶劑的單獨(dú)或混合溶劑為洗脫劑，用于從含碘造影劑單體原料中分離純化制備高純度碘造影劑單體。所述碘造影劑單體選自：碘海醇、碘佛醇、碘帕醇、碘普羅胺和碘美普爾。

其中，所述含碘造影劑單體原料，為現(xiàn)有產(chǎn)品，均可以在市場上購買到或根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)制備得到。

其中，碘造影劑單體原料是指市場購買得到的或制備得到的需進(jìn)一步純化的含碘造影劑單體粗品或料液。

其中，硅膠表面非極性和低極性修飾的鍵合材料包括硅膠表面修飾的極性和低極性基團(tuán)，所述的硅膠表面修飾的非極性和低極性基團(tuán)包括：十八烷基，十二烷基，癸基，辛基，苯基，甲氧基和二醇基等中的一種或多種。

其中，硅膠或硅膠表面非極性和低極性修飾的鍵合材料的粒徑為5-100μm，孔徑為6-30nm，比表面積為50-800m²/g。

其中，所述的極性溶劑或中極性溶劑為異丙醇，甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，正丁醇，四氫呋喃或水中至少一種；

其中，所述的極性溶劑與中極性溶劑體積比為100:0-0:100。

其中，所述洗脫液流速為0.02-0.6bv/min。

其中，在色譜分離步驟之前還包括將含碘造影劑單體原料用初始流動(dòng)相溶解配制成樣品溶液的步驟，其中，樣品溶液的濃度為10-1000mg/mL，所述的初始流動(dòng)相與洗脫液相同。