[發明專利]一種鹽酸咪達普利的制備方法

有效

• 申請號: 202110329487.8
• 申請日: 2021-03-28
• 公開（公告）號: CN113024632B
• 公開（公告）日: 2023-03-28
• 發明（設計）人: 劉宗杰
• 申請（專利權）人: 山東中健康橋制藥有限公司
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;C07K1/02;C07K1/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及醫藥技術領域，具體提供了一種鹽酸咪達普利的制備方法；本發明提供的鹽酸咪達普利的制備方法包括以下步驟：先將原料C181101171?S1進行N?分子內環合反應，再與原料C181101171?S2進行縮合、成馬來酸鹽反應，再經去鹽水解，成鹽酸鹽，精制等總共4步得到鹽酸咪達普利成品。本發明得到的產品鹽酸咪達普利收率高，純度高，雜質小，而且能很好控制產品純度，適用于工業化生產。

技術領域：

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種鹽酸咪達普利的制備方法。

背景技術：

高血壓是心腦血管疾病的主要危險因素。高血壓病為最常見的心血管疾病，分為原發性高血壓病及繼發性高血壓，其中原發性高血壓病占95％以上。以高血壓病為首要臨床表現的綜合征就是原發性高血壓病。目前我國高血壓患者已逾2億，并且我國居民高血壓患病率持續增長，患病人數逐年攀升，高血壓是嚴重威脅人們特別是中老年人生命健康的常見病，也有向年輕化發展的趨勢，已嚴重威脅人類健康。

鹽酸咪達普利的化學名為(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基.3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸鹽酸鹽，結構式如式I所示，化學分子式:C₂₀H₂₇N₃O₆HCl；分子量為441.91，商品名為名達爽。

鹽酸咪達普利一種長效口服血管緊張索轉換酶(ACE)抑制劑，由田邊制藥公司作為治療高血壓和心力衰竭的藥物開發。鹽酸咪達普利的活性代謝產物咪達普利可較高選擇性的用于體內的腎素-血管緊張素(RA)系統，抑制血管緊張素II的生成，抑制交感神經遞質和醛固酮的分泌，從而降低外周壓力，達到降壓的目的。目前，現有合成鹽酸咪達普利的方法，均含有大量雜質，純度不高，因此需要提供一種新的鹽酸咪達普利的合成方法。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種鹽酸咪達普利的制備方法。本發明提供的鹽酸咪達普利的制備方法，生產周期短，工藝簡單，收率高，得到的產品純度高。

本發明提供了一種鹽酸咪達普利的制備方法，包括以下步驟：

(1)N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐的合成：

將3.50M₁kg水和1.02M₁kg磷酸氫二鈉混合溶解，與2.62M₁kg二氯甲烷、M₁kg N-[(S)-(+)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L丙氨酸、2.00M₁kg二氯甲烷、三光氣/二氯甲烷為0.37M₁kg：2.64M₁kg的混合液1依次攪拌加入反應釜中，控溫在20-30℃攪拌0.5-1.0h，取樣HPLC中控，N-[(S)-(+)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L丙氨酸≤5.0％時停止反應，靜置分液，有機相加入2.06M₁kg的2mol/L鹽酸溶液和2.24M₁kg的23.5％氯化鈉分別洗滌，靜置分液，加入0.50M₁kg無水硫酸鈉脫水1-2h，轉移有機相，過濾，二氯甲烷0.66M₁kg洗滌濾餅，將濾液和洗滌液合并，加入5.92M₁kg甲基叔丁基醚在30-40℃下攪拌5-10min，再加正庚烷2.04M₁kg降溫至15-25℃攪拌1-2h后，過濾，取正庚烷0.68M₁kg淋洗，真空干燥，得到N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐，反應式如下：

(2)(4S)-3-[(2S)-2|(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯馬來酸鹽的合成：